新型吲哚-嘧啶联芳类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（英文）

设计合成了一系列新型的吲哚-嘧啶联芳类化合物,并评估了它们对组蛋白去甲基化酶(LSD1)的抑制活性和5种肿瘤细胞系(MGC-803, PC-3, EC-109, PC-12和MCF-7)的抗增殖活性.探讨了22个新型吲哚-嘧啶联芳类骨架衍生物的主要构效关系.在这些化合物中,1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)乙-1-酮(6i)展示出了潜在的LSD1抑制活性(IC_(50)=1.03μmol/L),而1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(间甲苯胺)乙-1-酮(6c),2-((4-丁基苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6f)和2-((3-氟苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6k)对PC-3细胞显示出潜在的抗肿瘤活性.其中活性最强的化合物6k的对PC-3细胞系IC_(50)值为2.75μmol/L,可作为生物活性片段和开发更有效抗肿瘤药物的靶点化合物.     

三组分反应高效合成螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]衍生物（英文）

烷基异氰酸酯、丁炔二酸二酯(丙炔酸酯)和3-苯甲酰亚甲基-2-吲哚酮在甲苯中回流反应,高产率地生成螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]衍生物.然而,含有游离氨基的3-苯甲酰亚甲基-2-吲哚酮参加反应时,未取代的氨基可与另一分子丁炔二酸二酯及烷基异氰酸酯继续反应形成含有氨基取代的氮杂-1,3-二烯支链的螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]衍生物.另一方面,3-芳亚甲基吲哚-2-酮参与三组分反应时,仅有游离氨基参与反应,生成2-(2-氧吲哚-1-基)-3-[(烷基亚氨基)亚甲基]丁酸酯.发现两种游离氨基参与多组分反应时,分别形成了含有C2-取代的1-氮杂-1,3-丁二烯(C=C—C=NR)和C4-取代的1-氮杂-1,2-丁二烯(C—C=C=NR)结构单元的吲哚酮衍生物.     

1-(1-乙基-1H-5-吲哚基)-2-苯基-1,2-二酮缩合成1,2,4-三嗪类化合物反应

报道了一种1-(1-乙基-1H-5-吲哚基)-2-苯基-1,2-二酮与氨基胍碳酸氢盐缩合生成互为同分异构体的两种1,2,4-三嗪的反应,并通过运用目标定向合成和核磁的方法,研究了1,2-二酮苯环上不同取代基对反应产品比例的影响.反应总收率为40%~81%,且当不对称1,2-二酮苯环上无取代基时,其生成的同分异构体6-(1-乙基-1H-5-吲哚基)-5-苯基-3-氨基-1,2,4-三嗪(2a)和5-(1-乙基-1H-5-吲哚基)-6-苯基-3-氨基-1,2,4-三嗪(4a)比例为40∶60;当苯环上取代基为吸电子基时,6-(1-乙基-1H-5-吲哚基)-5-(4-硝基苯基)-3-氨基-1,2,4-三嗪(2b)和5-(1-乙基-1H-5-吲哚基)-6-(4-硝基苯基)-3-氨基-1,2,4-三嗪(4b)比例为63∶37;当苯环上取代基为供电子基时,绝大部分生成2系列构型结构.     

含噻唑骨架的吲哚衍生物的有效合成

报道了以5-氯乙酰基吲哚酮(1)为原料,在绝对乙醇为溶剂的条件下,与硫脲(取代硫脲)制备5-(2-取代氨基噻唑-4-基)二氢吲哚-2-酮类化合物2a~2k,与硫代酰胺合成5-(2-取代噻唑-4-基)二氢吲哚-2-酮类化合物2l~2q.该反应操作简便、条件温和、收率良好.所有化合物未见文献报道,其结构经红外光谱、质谱、核磁氢谱(碳谱)及元素分析确认.     

2-取代吲哚的染料敏化光氧化反应

2-苯基吲哚 (1a) 在甲醇中的染料敏化光氧化反应给出2-苯基-2-(2'-苯基-3'-吲哚基)二氢吲哚-3-酮 (2a) 和2-甲氧基-2-苯基二氢吲哚-3-酮 (4a), 相应N-甲基取代产物由1-甲基-2-苯基吲哚 (1b) 的类似反应获得。发现反应产物分布随吲哚 (1) 的浓度和介质酸度的变化而变化。对反应机理进行了推测, 其中当1a的反应在乙腈中进行时, 分离到了相应的反应中间体: 2-苯基-3H-吲哚-3-酮 (3a)。     

5-取代吲哚-2-酮的合成

4-取代苯胺依次与水合氯醛及盐酸羟胺反应制得4-取代异亚硝基乙酰苯胺(2a～2e);2在浓硫酸作用下环合制得5-取代靛红(3a～3e);3通过改进的Wolff-Kishner-黄鸣龙反应合成了重要的药物中间体——5-取代吲哚-2-酮(5a～5e);5a通过硝化制得5-硝基吲哚-2-酮(5f);5f被还原制得5-氨基吲哚-2-酮(5g)。其结构经1H NMR和MS确证。     

3-氨基-2-吲哚酮合成方法的改进

以苯胺为原料,通过传统方法合成靛红,靛红与盐酸羟胺反应生成3-羟基亚氨基-2-吲哚酮,再通过钯碳加氢还原生成3-氨基-2-吲哚酮。合成中,采用钯碳加氢的还原方式,产物收率提高(收率82.76%,较文献提高了11.8%),后处理更简单。该方法可操作性高、成本低、产生三废少,是一条适合大规模生产3-氨基-2-吲哚酮的新合成工艺路线。     

肿瘤的化学治疗 Ⅵ.几种[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲??-2-羧酸的合成

1.本文叙述了从2,4-二硝基苯甲醛开始经过七步反应合成6-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲哚-2-羧酸(Ⅵb). 2.从相应的硝基吲哚-2-羧酸(Ⅶa和Ⅶb)经还原,羟乙基化,氯化,水解制成5-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲哚-2-羧酸(Ⅵa)和7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲哚-2-羧酸(Ⅵc). 3.制备了双-(β-氯乙基)-吲哚-2-甲酰胺(ⅩⅥ),吲哚-2-甲酰-乙烯亚胺(ⅩⅦ)和3-碘代吲哚-2-羧酸(ⅩⅧ)业已制备.     

2,5-二取代吲哚衍生物的合成及抗增殖活性研究

以对硝基苯肼为起始原料,采用费舍尔吲哚合成法合成中间体5-硝基吲哚-2-羧酸酯(3),经还原合成5-氨基吲哚-2-羧酸酯(4),再与4-甲氧基-2-甲苯基异氰酸酯合成脲(5),(5)在水合肼作用下5-(3-(4-甲氧基-2-甲苯基)脲基)-1H-吲哚-2-碳酰肼(6),化合物6和取代醛反应,合成了6个2,5-二取代吲哚衍生物(7a～7f),其结构经~1HNMR,~(13)CNMR和HR-MS表征。采用MTT法研究了7a～7f对人肺癌细胞(A549)和人肝癌细胞(HepG-2)的体外抗增殖活性。结果显示:7d体外抑制活性最优,其IC_(50)分别为10.35μmol·L~(-1)、12.60μmol·L~(-1)。     

新型含偕二甲基结构的PAR-1拮抗剂的合成及其抗血小板聚集活性

以1-(5-叔丁基-4-羟基-3-溴苯基)乙酮和3,3-二甲基-5,6-二乙氧基-二氢异吲哚-1-亚胺为主要原料,设计并合成了3个新型的含有偕二甲基结构的PAR-1拮抗剂——1-(3-叔丁基-4-烷氧基-5-取代氨基苯基)-2-(5,6-二乙氧基-3,3-二甲基-1,3-二氢-1-亚胺基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐(2a～2c),其结构经1H NMR和13C NMR表征。TRAP诱导的人血小板聚集活性测试结果表明,2a～2c具有一定的抗血小板聚集作用。     

新型他克林-吲哚杂二联体的微波促进Husigen[3+2]环加成反应合成及生物活性

以吲哚-3-丙酸和吲哚-3-丁酸为原料,分别与炔丙胺发生缩合反应得到3-(丙酰丙炔胺)吲哚(4a)和3-(丁酰丙炔胺)吲哚(4b),然后4a和4b分别与9-(叠氮基乙基氨基)-1,2,3,4-四氢吖啶类衍生物5a～5c在微波辐射下发生Husigen[3+2]环加成反应得到12个新型乙酰胆碱酯酶抑制剂——他克林-吲哚杂二联体,其结构经NMR,IR和HRMS表征.初步生物活性测试表明,目标化合物均具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制能力,其中化合物2b和2d抑制鱼鳐乙酰胆碱酯酶的IC50值分别为1.6和2.0 nmol.L-1,是6T6BA(IC50=11.0 nmol.L-1,鱼鳐)的6.9和5.5倍.     

5-乙基-2-吲哚酮的合成及其酰基化和N上烃基化反应研究

以4-乙基苯胺1为原料,经Sandmeyer反应得5-乙基靛红2;2经水合肼还原得到5-乙基-2-吲哚酮3;N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷先形成Vilsmeier-Haack试剂,再与化合物3反应,合成2-氯-5-乙基-3-乙酰吲哚4;以丙酮为溶剂,对化合物4烃基化,以78.5%-95.6%的收率得到N-取代-2-氯-5-乙基-3-乙酰吲哚5a-5e。其中化合物4、5a-5e均未见文献报道,它们的结构均通过红外光谱、核磁共振氢谱(碳谱),质谱等确认。     

7-乙基-2-吲哚酮与芳醛的Claisen-Schmidt缩合反应研究

以7-乙基靛红(1)为原料经水合肼还原得到7-乙基-2-吲哚酮(2),将所得的化合物2在哌啶作为碱、乙醇为溶剂的条件下,与苯甲醛及取代苯甲醛3a-o、杂环醛3r-s及二茂铁醛3t进行Claisen-Schmidt缩合反应,得到(Z)-3-亚苄基-7-乙基吲哚-2-酮衍生物4a-t,其收率为71.6~96.3%。该反应具有操作简便、条件温和、收率良好等优点。所合成的目标化合物均未见文献报道,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱及高分辨质谱确定。     

基于C=N异构化吖啶酮类荧光探针的设计、合成及识别性能研究

以吖啶酮为荧光团,通过配位抑制C=N异构化实现探针的关-开识别,设计并合成了一种荧光探针,4-((呋喃-2-亚甲基)氨基)吖啶-9(10H)-酮(4-AAF),结构经过氢谱和碳谱确认。系列实验和理论模拟研究了该化合物的识别性能,研究结果表明,在水:乙醇(V:V=3∶7)的缓冲溶液中,4-AAF能够选择性识别Hg~(2+),同时具有较强的抗干扰能力,荧光滴定和Job’s plot实验表明4-AAY与Hg~(2+)的配位关系为1∶1,最低检出限为9.74×10~(-7)mol/L。     

靛红亚胺参与构建手性3-氨基-2-吲哚酮骨架的研究进展

手性3-氨基-2-吲哚酮骨架广泛存在于许多药物分子以及天然产物中,具有较高的药用价值。 靛红亚胺参与的不对称反应是合成手性3-氨基-2-吲哚酮衍生物的直接途径。 本文围绕着不对称aza-Henry反应、不对称环化反应及其他不对称反应3个方面,综述了靛红亚胺参与构建手性3-氨基-2-吲哚酮衍生物的研究进展并进行了展望。     

2-芳基吲哚的敏化光氧化偶合反应

本文研究了十七种2-芳基吲哚(1a-1q)在甲醇-乙酸介质中的亚甲基蓝(MB)敏化光氧化反应, 发现有十五种吲哚(1a-1o)以85%-95%的产率给出2,2'-二芳基-[2,3'-联-1H-吲哚]-3(2H)-酮(2a-2o), 而2-(4-硝基苯基]吲哚(1p)和2-联苯基吲哚(1q)则分别生成2-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1,2-二氢-3H-吲哚-3-酮(7p)和2-联苯基-4H-3,1-苯并恶嗪-4-酮(11q), 其中7p在分离过程中失去甲醇分子给出2-(4-硝基苯基)-3H-吲哚-3-酮(10p)。     

双吲哚马来酰亚胺硫脲化合物的合成及抗肿瘤活性

基于双吲哚马来酰亚胺化合物和硫脲化合物的结构及多样的生物活性,通过1-氨基-3,4-二(吲哚-3-基)-3-吡咯啉-2,5-二酮与异硫氰酸酯反应,合成了17种新的3,4-二(吲哚-3-基)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物,化合物的结构通过1H NMR、13C NMR、HRMS等进行了表征。该系列化合物的初步抗肿瘤活性测试表明,它们都对细胞周期分裂蛋白25B(CDC 25B)表现出良好的抑制活性(大部分化合物的抑制率在96%以上),具有潜在的抗肿瘤活性及应用价值。     

3,3-二取代3-吲哚-3'-基氧化吲哚的立体选择性合成

以10 mol%(R,R)-环己二胺衍生的手性双功能硫脲叔胺(4b)为催化剂,3'-吲哚-3-氧化吲哚与α-氨基砜为原料,经3'-吲哚-3-氧化吲哚与原位生成的N-Boc芳香醛亚胺的不对称Mannich反应,合成了20个3,3-二取代3-吲哚-3'-基氧化吲哚类化合物(3a~3t),分离收率54%~98%,dr值90∶10~99∶1,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。     

3-氨基-2-吲哚酮的新合成方法

以苯胺为原料,通过传统方法合成靛红。靛红与盐酸羟胺反应生成3-羟基亚氨基-2-吲哚酮,再通过钯碳加氢还原生成3-氨基-2-吲哚酮。合成中,采用钯碳加氢的还原方式,产物收率提高（收率82.76%,较文献提高了11.8%）,后处理更简单,而且该方法可操作性高,成本低,产生三废少,是一条适合大规模生产3-氨基-2-吲哚酮的新合成工艺路线。     

2,5-二取代吲哚碳酰肼衍生物的合成及活性研究

以对硝基苯肼为起始原料,采用费舍尔吲哚合成法合成中间体5-硝基吲哚-2-羧酸酯(3),经还原合成5-氨基吲哚-2-羧酸酯(4),再与氯甲酸苯酯合成酰胺(5),5在水合肼作用下形成2,5-碳酰肼吲哚(6),化合物6和取代醛反应,合成了7个2,5-二取代吲哚碳酰肼衍生物(7a～7g)。目标化合物经~1HNMR、~(13)CNMR、HR-MS结构确证。采用MTT法研究了目标化合物的细胞毒活性。结果显示,目标化合物对所选肿瘤细胞的增殖活性具有一定抑制作用。其中7c对宫颈癌细胞(Hela)、乳腺癌细胞(MCF-7)和人肝癌细胞(HepG-2)的抑制活性与阳性药顺铂活性相近。