光控释药型药物递送系统的研究进展

释药可控的药物递送系统能够在特定刺激条件下,在时间和空间上精确实现在病灶处释放包载的药物分子,具有药物利用率高、毒副作用低等诸多优点,为各种重大疾病,如肿瘤的精准治疗提供了新思路.在众多的可控释药递送系统中,利用特定光照控制药物释放的光控释药型药物递送系统展现出广阔的应用潜力,受到研究者的广泛关注.近年来,基于不同光响应机理的光控释药型药物递送系统被设计开发用于药物的精确可控释放,本文介绍了四种光敏感基团的不同光响应机理,对基于不同光响应机理的光控释药型药物递送系统的研究进展进行了综述,指出现有光控释药型药物递送系统存在的问题及对未来的研究方向进行了展望.     

刺激响应脂质体及其在控制释药中的应用

刺激响应型纳米药物递送系统是一种功能性纳米给药系统.刺激响应脂质体不仅提供定位化学治疗,而且还具有控制释放药物的潜能,因此对于实施控制治疗肿瘤具有重要意义.当脂质体在特殊环境(包括热、光、磁和p H等)刺激下,可通过载体微观结构发生变化释放药物.刺激响应脂质体的优势是可减少或避免药物过早释放,提高靶向部位的释药效率.本文介绍了刺激响应脂质体的结构、特性和功能,分别综述了热、光、磁、p H刺激响应和p H-温度双刺激响应脂质体的特性,并讨论了刺激释药的机制.     

过氧化氢敏感的靶向荧光载药纳米粒子的制备及在动脉粥样硬化中的应用

活性氧(ROS)在动脉粥样硬化斑块的形成过程中起着重要作用,特别是过氧化氢在动脉硬化内皮损伤处有着较高含量,其可以刺激巨噬细胞表达促炎细胞因子和趋化因子来加剧巨噬细胞的致炎活动.因此,开发具有过氧化氢敏感释放的药物,对于安全有效治疗动脉粥样硬化具有重大意义.将聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)侧链羟基分别接枝草酰基辛伐他汀(Sim)(降低血脂前药)、含氧杂六元环的荧光聚乙二醇(FPEG)及巨噬细胞的靶分子ISO-1,制备了具有过氧化氢敏感型的靶向荧光载药纳米胶束(PHEMA-SimFPEG-ISO-1).该纳米粒子利用过氧化氢敏感可控释药,能够靶向巨噬细胞,同时改进传统聚乙二醇仅作亲水链的特点,合成具有荧光功能的聚乙二醇,使聚合物无需修饰荧光物质便拥有探针能力,适于动脉粥样硬化的诊疗.结果表明,该水溶性纳米粒子显示出较好的生物相容性、过氧化氢敏感性及荧光能力,为发展动脉粥样硬化的诊疗一体的纳米体系提供新材料.     

DNA水凝胶的制备及生物应用

DNA具有良好的生物相容性、生物可降解性、分子识别特性、纳米尺寸可控及特异编码等特性。近年来,DNA扮演了多种角色,不仅仅是作为生物体系的遗传物质,同样作为生物材料被用于纳米结构的构建。DNA水凝胶既保持了DNA本来的生物特性又兼具普通凝胶的特性,比如形状可塑性、一定的机械强度、输送物质等特性。DNA水凝胶按照凝胶形成化学键的类型可以分为共价键形成的化学凝胶和非共价键形成的物理凝胶; DNA水凝胶中可以引入特异性响应不同刺激的基团或者序列,从而实现对不同刺激的灵敏性响应进而拓宽DNA水凝胶的应用范围。按照刺激响应性分类可分为pH敏感型、光敏感型、温度敏感型和小分子敏感型等水凝胶。DNA水凝胶的这些特有的性质很好地将DNA纳米技术和生物技术连接起来,为其应用提供了广阔的前景。DNA水凝胶作为一种具有智能响应的材料也越来越多地被应用到生物传感、药物输送、三维细胞培养等方面。本文主要综述了DNA 水凝胶的分类以及近几年来DNA水凝胶中的不同刺激响应型DNA水凝胶的制备及其生物应用,最后对其以后的研究前景进行了展望。     

刺激响应型多肽的研究及其在肿瘤诊疗中的应用

多肽因其独特的理化性能,如生物相容性好,合成修饰方法简单易行,功能多样化和生物体内响应性高等优点,已被广泛用于构建刺激响应型肿瘤诊疗体系.这种以刺激响应型多肽为基础构建的药物诊疗体系,能够在到达肿瘤以前保持药物的零释放,而在靶向到达肿瘤组织后,在肿瘤组织特殊微环境或是外源刺激下(如肿瘤特异性表达酶的刺激、p H刺激和氧化还原刺激等),实现药物的精准靶向释放同时释放出各种诊疗信号.这种具有特异性刺激响应型的多肽载体可以最大程度的提高药物的抗肿瘤效果,降低药物的毒副作用,以及提高肿瘤诊断的精准度.本文简要综述了近年来不同刺激响应型多肽在肿瘤诊疗领域的研究进展.     

刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释

微针经皮递送系统相比于口服、注射给药具有高效、安全、无痛的给药特点，特别是刺激响应性聚合物微针系统生物相容性好，能够依据环境微变化实现时间和空间上的经皮局部和全身智能给药功能，是当前国际前沿研究课题。本文聚焦于近十年来国内外刺激响应性聚合物微针系统的研究工作，着重综述了聚合物微针的发展演变历程、内外环境刺激响应类型及其响应构效机制。此外，详细阐述了微针制备方法、表征方法、微针系统在生物医药递释、组织器官、皮肤医学及医美领域等方面的应用。刺激响应性聚合物微针系统使用方法简便、力学性能可调、药物精准靶向递送，在经皮靶向给药领域有重大研究意义，未来生物活体负载及标准化的产业应用是研究者不断努力和进步的方向。     

石墨烯纳米载药体系的制备及对肿瘤细胞的杀伤作用

通过聚乙二醇(PEG)及分支型聚乙烯亚胺(bPEI)对纳米氧化石墨烯(NGO)修饰作为大分子载药基底的载药平台,增加了NGO的水溶性及其对蛋白的吸附作用,随后分别负载抗癌药物顺铂(CDDP)和低温乙醇法分离提纯的肿瘤患者血清形成能够特异性富集于鼻咽癌细胞的大分子石墨烯纳米载药体系。通过紫外-可见光谱和傅里叶变换红外光谱表征结果证实NGO-PEG-bPEI-CDDP载药体系制备成功,NGO-PEG-bPEI对CDDP的载药率为34.6%。聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)表明对NGO-PEG-bPEI-CDDP-Antibody大分子纳米载药体系中特异性抗体蛋白的强烈吸附作用,该纳米复合物能够特异性地富集在肿瘤细胞部位,对人鼻咽癌细胞(CNE-1)细胞系的识别极其敏感。细胞毒性实验(MTT)检测实验结果表明:在相同剂量(质量浓度)、相同作用时间的情况下,NGO-PEG-bPEI-CDDP-Antibody大分子纳米石墨烯载药体系兼具对人口腔鳞癌细胞(KB)、CNE-1杀伤作用和避免正常细胞的额外损伤。NGO-PEG-bPEI-CDDP-Antibody纳米载药体系不仅能够通过特异性识别将药物富集于病灶区降低正常细胞损害,还能够有效杀伤癌细胞,降低化疗药物使用剂量,是一种很有前景的大分子纳米载药体系。     

功能多肽在肿瘤治疗中的应用及研究进展

多肽具有生物相容性好,功能多样化,生物体内响应性高及合成修饰方法简单易行等优点,已被广泛用于构建靶向药物传递系统。以具有靶向功能和刺激响应性的多肽为基础构建的药物传递系统,能够将药物定向地运送到肿瘤区域。药物传递系统到达肿瘤组织后,在肿瘤组织特殊微环境或外源刺激下,实现药物的精准释放。这种具有特异性肿瘤靶向和刺激响应型的多肽载体可以最大程度地提高药物的抗肿瘤效果,降低药物的毒副作用。本文简要介绍了常用的靶向多肽和刺激响应型多肽,并讨论了基于功能型多肽的药物载体在肿瘤治疗方面的应用。     

NIPAAm系互穿网络凝胶的合成及载药释药性能研究

合成了三种亲疏水性不同的温度及pH敏感的PAAc／P（NIPAAm-co-BMA）、PAAc／PNIPAAm和PAAc／P（NIPAAm-co-AAm）互穿网络（IPN）水凝胶,以水杨酸钠和水杨酸为模型药物,研究了温度、pH值及药物和凝胶的亲疏水性相互作用对模型药物释药性能的影响。研究结果表明,随着凝胶亲水性的增强,水杨酸钠的载药率提高,释药率也越大;相反疏水性增强也有利于提高水杨酸的载药率;IPN凝胶在水中的释药过程属于溶胀支配型释放,药物释放率随凝胶的亲水性增强而增强,同时,载药凝胶在45℃水中的释药率大于25℃时的释药率。在25℃时,水杨酸在pH=2．2的缓冲溶液中几乎不释放,而在pH=7．4的缓冲溶液中能以较快的速率释放。     

壳聚糖基智能水凝胶的研究进展

壳聚糖是一种天然高分子,含有氨基和羟基等特征基团;水凝胶是一种高分子交联网络体系,具有亲水性,在水中能够溶胀并保持大量水分而不溶解;“智能化”是自发地对外界环境刺激产生响应的一种特性.壳聚糖基智能水凝胶具有良好的生物相容性和可降解性,正倍受广大研究学者的关注.文章综述了近年来关于pH敏感型、温度敏感型以及pH/温度双重敏感型壳聚糖基智能水凝胶的研究概况,介绍了壳聚糖基水凝胶在医学领域如组织工程、药物释放方面的应用并对其未来的发展方向进行了探讨.     

淀粉基聚合物胶束用作药物载体

两亲性聚合物能通过亲疏水作用自组装为核-壳结构,而这独特的优势已使其成为在肿瘤靶向药物缓释方面具有很好发展前景的药物载体.淀粉原材料来源丰富,价格低廉,同时具有良好的生物相容性和生物可降解性,故基于淀粉的两亲性聚合物胶束正引起越来越多研究者极大的关注.作为药物载体,淀粉基聚合物胶束不仅可以提高药物的水溶性、延长药物在体内的循环时间、降低副作用和通过增强渗透与滞留(EPR)效应提高药物在靶向部位的优先累积,还可以在淀粉骨架上引入一些刺激响应型的官能团实现胶束快速靶向释药的功能.因此,淀粉基聚合物胶束在用作药物载体方面有着广阔的发展潜力.本文结合本课题组目前的研究工作和近几年的相关报道对淀粉基聚合物胶束作为药物载体的最新研究进展做简要综述.     

用于药物载体的多重响应型聚合物分子的设计与合成

利用原子转移自由基聚合(ATRP)法和连续ATRP法合成了温度敏感型聚合物和pH/温度双重敏感型聚合物。用紫外光谱考察聚合物在水溶液中的温敏行为,发现聚合物的低临界溶解温度(LCST)可以通过单体的比例进行调控,而且聚合物的温度响应行为非常敏感且具有可逆性。pH/温度双重敏感型聚合物还具有非常灵敏的pH响应行为,且不受单体比例的影响。最后,对聚合物胶束的体外释药动力学进行了研究,结果表明聚合物胶束的环境敏感性决定了药物的释放行为。     

同源细胞膜包覆智能释药纳米粒用于肝癌靶向治疗

近年来,纳米药物递送系统在癌症治疗方面的应用受到广泛关注。 传统的纳米药物递送系统存在生物相容性差、靶向性缺乏、在肿瘤部位释药缓慢等问题。 本文设计制备了一种同源细胞膜(M)包覆、癌细胞还原微环境控制释药的脂质体纳米粒子(命名为P-ss-G/D/Sf@M)来递送肝癌治疗药物索拉非尼(Sf)用于肝癌的靶向治疗。 利用薄膜水化法结合静电吸附及过膜挤压法制备包覆细胞膜的空白(P-ss-G/D@M)及载药(P-ss-G/D/Sf@M)纳米粒子。 P-ss-G/D/Sf@M对Sf的载药量为7.2%,包封率为79.9%。 体外释药结果显示,P-ss-G/D/Sf@M在还原条件下会加快药物的释放,48 h时药物释放量达到65%以上,较非还原条件下释药量提高了25%。 体外细胞实验结果证明,包覆肝癌细胞膜的纳米粒子更易被肝癌细胞摄取,表现了对肝癌细胞的靶向性,同时在肿瘤细胞高浓度谷胱甘肽(GSH)还原环境作用下,纳米粒子中的二硫键断裂,迅速释放药物,与非还原敏感载药纳米粒子相比,显著抑制肝癌细胞生长,提高细胞凋亡率。 因此,本文制备的同源细胞膜包覆的智能释药载体有可能用于今后的癌症治疗中。     

pH敏感型mPEG-Hz-PLA聚合物纳米载药胶束的制备

以合成的含有腙键的聚乙二醇大分子(mPEG-Hz-OH)为引发剂,以丙交酯为单体引发开环聚合反应,并通过调整投料比,制备出3种不同分子量的含腙键的生物可降解嵌段聚合物(mPEG-Hz-PLA).将腙键引入到聚合物的骨架中,以此构建聚合物胶束并作为pH敏感型纳米药物载体.制备的pH敏感型胶束的CMC值等于或低于5.46×10-4 mg/m L,DLS和TEM显示粒径均小于100 nm,且粒径分布均匀.非pH敏感型胶束在不同pH下的粒径变化不明显,而pH敏感型胶束在酸性环境下(pH=4.0和pH=5.0)胶束粒径出现了明显变化.以阿霉素为模型药物制备了pH敏感型载药胶束,其粒径比空白胶束大(100~200 nm),且粒径分布均匀.药物释放实验表明pH敏感型载药胶束随着释放介质pH降低累积释药量增高.MTT实验表明空白胶束对HeLa细胞和RAW264.7细胞几乎没有抑制作用,而载阿霉素的胶束对2种细胞的抑制作用都随着剂量的增大和时间的延长而增强.     

基于天然高分子基元的阻隔层对磁性载药聚乳酸微球的控释作用

利用层层组装技术构建了基于天然高分子壳聚糖和海藻酸钠的阻隔层, 并研究了该阻隔层对磁性载药聚乳酸微球的药物释放作用. 实验结果表明, 阻隔层能够有效抑制模型药物的突释, 具有延缓药物释放的效果. 具有阻隔层的磁性载药体系具有药物释放平缓和生物相容性高等特点, 是理想的磁靶向载药体系.     

基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统

DNA分子由于其独特的生物相容性和可编程性,在增强药物靶向性和降低药物毒性方面展现了独特的优势和巨大的潜力。随着人们对肿瘤微环境研究的深入和环境响应性的DNA触发器的研制,近些年已报道了许多基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统,这些DNA纳米结构递药系统结合了纳米运载工具良好的生物分布和药代动力学特性,以及小型药物载体的快速扩散和渗透特性。通过靶向广泛的肿瘤栖息地而不是肿瘤特异性受体,该策略有可能克服肿瘤异质性问题,并可用于设计诊断和治疗多种实体肿瘤的纳米颗粒。在体内能够稳定地转运,在肿瘤组织独特的微环境刺激下释放药物,能有效地控制药物释放部位和释放速度,极大地降低了肿瘤治疗的毒副作用。本文主要从pH响应型、GSH响应型、ATP响应型、酶响应型、抗原响应型五个方面,综述了基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统的最新研究进展,分类介绍了这些DNA纳米载体的设计策略和响应释放机制,此外,还重点介绍了该领域面临的前景和挑战。     

双刺激响应型纳米载药系统的构建及性能

采用聚乙二醇单甲醚(mPEG)为亲水段,聚赖氨酸(PzLL)为疏水段,通过二硫键和碳氮双键串联桥连合成了两嵌段共聚物(mPEG-CN-SS-PzLL),其中的二硫键具有还原敏感性,碳氮双键具有pH酸敏感性。通过红外光谱和核磁共振谱等手段测试分析了产物的化学结构。将聚合物通过透析法自组装制备得到双刺激响应型纳米载药粒子。结果表明:该纳米载药粒子的药物包封率较高,达到52%。该载药系统在还原环境或酸性环境下具有良好的体外释药性能。     

双重敏感mPEG-PDPA-P(AAm-co-AN)聚合物自组装体的药物递送

设计合成了一种新型两亲性三嵌段ABC聚合物聚乙二醇单甲醚-聚甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯-聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)(mPEG-PDPA-P(AAm-co-AN))。该聚合物具有pH敏感嵌段PDPA和温度敏感嵌段P(AAm-co-AN)，临界溶解温度(UCST)较高，且可以通过改变单体比例来调节UCST。在室温、中性环境下，该聚合物通过自组装形成刺激响应型胶束，可用于抗肿瘤药物的控释研究。温度升高诱导聚合物胶束向不对称囊泡结构转变，pH降低促使聚合物形成更加松散的胶束。在体外释药探究中，聚合物胶束对亲水药物阿霉素(DOX)和疏水药物槲皮素都具有良好的载药效果，在37℃、pH=7.4的条件下泄漏量低，随着温度升高和pH降低，胶束释放药物的速率和释放量明显增加。     

茶碱分子表面印迹微球的制备及其体外释药性能

通过分子表面印迹技术,采用铈盐-羟基氧化还原引发体系,以交联聚乙烯醇(CPVA)微球为基质、对苯乙烯磺酸钠(SSS)为功能单体、茶碱(TP)为模板药物分子、N,N′-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为交联剂,制备了TP分子表面印迹微球MIP-PSSS/CPVA。采用红外光谱测定其结构,扫描电镜观察其表面形貌,静态法考察印迹微球MIP-PSSS/CPVA对TP的结合性能及载药印迹微球的体外释药行为。结果表明:TP分子表面印迹微球MIP-PSSS/CPVA对TP具有较高的识别选择性和结合亲合性,当pH=1时,微球对TP的结合容量达到92mg/g。该印迹微球在模拟胃液中基本不释药;在模拟小肠液中的第2~6h,累积释放率仅为21%;而在模拟结肠液中突释,之后持续缓慢地释放,表现出优良的pH敏感和时滞双重型结肠定位释药特性。     

pH响应型纳米药物载体的释药机制及性能研究进展

pH响应型纳米载体因具有智能的酸敏或碱敏释药性能,已成为当前一类重要的多功能纳米载体,并得到了研究人员的广泛关注。特别是酸敏性纳米载体,可用于肿瘤弱酸微环境的药物控释,因而对药物的定点释放和癌症的靶向治疗等生物医学应用发挥了积极作用。本文综述了近年来各类pH响应型纳米载体的典型合成方法,系统地介绍了共价键、分子间作用力以及物理结构变化3种方式引发的pH响应释药机制。深入阐述了pH响应型纳米载体的载药性能、体外释药性能、体外细胞毒性、体内抗癌性能及体内分布性能,并详细列举了近年来pH响应型纳米载体的各类实验参数,进而为pH响应型纳米载体的深入研究提供了方法学的借鉴和性能参考。