含肟酯基L-香芹酮衍生物的设计、合成、晶体结构及杀菌活性

L-香芹酮是一种具有杀菌活性的天然产物,可用作新型杀菌剂的先导化合物.因此,以L-香芹酮为先导化合物,采用活性亚结构拼接法合成了一系列含肟酯的L-香芹酮衍生物.化合物的结构经过红外,1H NMR,13C NMR和高分辨质谱确认.本研究还测定了这些化合物对油菜菌核真菌、小麦赤霉真菌、水稻稻瘟真菌、西瓜枯萎真菌和水稻纹枯真...     

新型哌啶基肉桂醛缩氨基硫脲衍生物的设计、合成及抑菌活性研究

为了发现高活性杀菌剂先导化合物,利用骨架跃迁原理,以哌啶基苯甲醛缩氨基硫脲为先导化合物,设计并合成了一系列未见文献报道的肉桂醛缩氨基硫脲类衍生物.化合物结构经过~1H NMR、~(13)C NMR、IR、元素分析或HRMS确证.离体抑菌活性测试结果表明,一些化合物对多种病原真菌表现出优异的杀菌活性.在50μg/mL浓度下,N'-[(1E,2E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]哌啶-1-硫代酰肼(3a)和N'-((1E,2E)-3-苯基烯丙基)哌啶-1-硫代酰肼(3p)对苹果腐烂病菌、油菜菌核病菌菌、瓜果腐霉病菌和水稻纹枯病菌的离体抑菌活性均在95%以上.EC_(50)测试结果表明,化合物3a,3p对这4种病原真菌EC_(50)均在10μg/mL以内,表现出广谱的杀菌活性.初步构效关系分析表明,将苯甲醛骨架替换为具有杀菌活性的肉桂醛骨架结构,有利于活性的提高.     

查尔酮衍生物的合成及其抑菌活性和分子对接研究

设计合成了29个查尔酮衍生物,并用IR、~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS对其结构进行了表征.测定了所有合成化合物对5种植物病原真菌即水稻纹枯病原真菌、小麦赤霉病原真菌、玉米小斑病原真菌、油菜菌核病原真菌和番茄灰霉病原真菌的抑菌活性.初步的结果显示,大多数化合物都有显著的抑菌活性,其中,(E)-N-(4-(3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酰基)苯基)烟酰胺(4m)(EC_(50)=0.057mg/L)和(E)-2-羟基-N-(4-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)苯基)乙酰胺(6i)(EC_(50)=0.054mg/L)对油菜菌核表现出最强的抑制活性,活性优于市售杀菌剂氟吡菌酰胺(EC_(50)=0.244mg/L).与此同时,还测定了化合物4m和6i对琥珀酸脱氢酶(SDH)的抑制活性.结果显示,它们都比氟吡菌酰胺有更好的抑制活性.分子对接研究表明,化合物4m和6i都与SDH结合得很好,结合能分别为-31.0和-31.4 kJ/mol.而且,化合物4m和6i分别与SDH的B/Trp-230残基形成了一个氢键.     

2-甲氧亚胺基-2-(多取代苯基)乙酸甲酯类化合物合成及杀菌活性

以取代甲苯为原料,与草酰氯单甲酯反应生成傅克酰基化产物2-羰基-2-(邻甲基苯基)乙酸甲酯(A),A与甲氧基胺盐酸盐反应得到(Z/E)-2-(甲氧亚胺基)-2-(邻甲基苯基)乙酸甲酯(B),B与溴单质反应得到中间体(Z/E)-2-(2-溴甲基)苯基-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯(C).E-2-甲氧亚胺基-(2-溴甲基苯基)乙酸甲酯(E)用硝酸硝化得到中间体E-2-甲氧亚胺基-(2-溴甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯(F).中间体C和F与芳香酮肟经过缩合反应生成甲氧亚胺基-(4或5-取代基-2-(1-(3或4-取代苯基)-E-亚乙基胺氧甲基)苯基)乙酸甲酯化合物(D,E和G),H可以从G1还原得到.所得新化合物均通过1H NMR,13C NMR,19F NMR,IR和HRMS等确证.用生长速率法测试了目标化合物对黄瓜灰霉、番茄早疫、小麦赤霉、辣椒疫霉、油菜菌核和水稻纹枯等6种真菌的离体抑菌活性.结果表明,部分目标化合物比肟菌酯有更高的杀菌活性.     

3,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟酯的合成及抑菌活性

以3-甲基吡啶、特戊酸乙酯、盐酸羟胺和取代苯甲酸等为原料,经加成、肟化和酯化反应,合成了12种新型的3,3-二甲基(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟酯.该方法反应条件比较温和、收率高.化合物的结构通过IR、~1H NMR、~(13)C NMR和元素分析确证.采用菌丝生长速率法测试了目标化合物对两种病原菌的离体抑制活性,O-(4-溴苯甲酰基)-3,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟(3h)和O-(4-氯苯甲酰基)-3,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟(3j)对菌核菌有较强的抑制活性,EC50值分别为5.07和4.81μg/mL;3h、3j和O-(3,4-二氯苯甲酰基)-3,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟(3l)对灰霉菌显示出较高的抑制活性,EC50值分别为4.98、5.44和6.34μg/mL.     

含噁二唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的合成及生物活性研究

基于生物电子等排和活性亚结构拼接原理,设计合成了16个结构新颖,含噁二唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,化合物结构均已通过核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱确证,并对其进行了离体杀菌活性测试.结果表明:部分化合物对于油菜菌核病菌的活性与对照药嘧菌酯相当,部分化合物对于小麦纹枯病菌活性超过对照药嘧菌酯.进行了初步的构效关系研究.(E)-2-{2-[4-(噁二唑-2-基)苯基硫甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIa)和(E)-2-{2-[4-(5-乙基噁二唑-2-基)苯基硫甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIc)对于多种真菌表现很好的抑制活性,可作为先导化合物进一步研究.     

3,5-二取代的异噁唑啉类衍生物的合成及杀菌活性研究

取代苯甲醛与盐酸羟胺反应生成取代苯甲醛肟,经氯代得到相应的氯代苯甲醛肟,再和N-乙烯基吡咯烷酮、2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶等进行1,3-偶极环加成反应,合成了15个未见报道的异噁唑啉类化合物.其结构经过1H NMR,13C NMR及高分辨质谱表征.初步的生物活性测试结果表明,目标化合物3b对黄瓜灰霉表现出了很好的防效,化合物3c对番茄早疫、花生褐斑和油菜菌核表现出了很好的防效,化合物3e~3o对花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、辣椒疫霉、油菜菌核、水稻纹枯等7种真菌具有很好的防效,表现出了广谱的抑菌活性.     

含三氟甲基吡啶结构的酰胺类衍生物的合成、表征及生物活性研究（英文）

合成了一系列含三氟甲基吡啶结构的酰胺衍生物,并测试了它们对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri)、烟草青枯病菌(Ralstonia solanacearum)的体外抑菌活性和对小菜蛾(Plutella xylostella)的杀虫活性.结果表明,部分化合物表现出优异的抑菌活性.如2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(6d)对水稻白叶枯病菌的EC_(50)值为54.1 mg·L~(-1),低于叶枯唑(EC_(50)=59.6 mg·L~(-1))和噻菌酮(EC_(50)=86.3 mg·L~(-1)).2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(4-氟-3(三氟甲基)苯基)乙酰胺(6h)和2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺(6z)对柑橘溃疡病菌的抑制活性(EC_(50)值为51.2和60.7 mg·L~(-1))均高于商品药剂叶枯唑(EC_(50)=76.3 mg·L~(-1))和噻菌酮(EC_(50)=101.7 mg·L~(-1)).N-(2-氯-4-氟苯基)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺(6e)对烟草青枯病菌的抑菌活性略高于噻菌酮(EC_(50)=79.0 mg·L~(-1)),EC_(50)值为74.9 mg·L~(-1).此外,化合物6e和2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(3-异丙基苯基)乙酰胺(6k)在浓度为500 mg·L~(-1)时表现出中等程度的杀小菜蛾活性.     

含腙结构单元的氨基嘧啶衍生物的合成与生物活性研究

丙酮酸脱羧酶是连接糖酵解与三羧酸循环的关键酶,目前尚无以丙酮酸脱羧酶(PDHc-E1)为靶标的杀菌剂.拟通过设计针对微生物PDHc-E1的抑制剂来获得具有杀菌活性的化合物.以课题组前期发现的E.coli PDHc-E1抑制剂L为先导化合物进行结构修饰,通过肼与醛的缩合反应合成了14个新型含腙结构单元的氨基嘧啶衍生物I作为潜在的PDHc-E1抑制剂.发现2-甲基-4-氨基-5-(甲基-4-溴苯腙)-嘧啶(I-6)不仅对E. coli PDHc-E1显示较好的活性(IC_(50)=26.45μmol/L),同时对真菌花生褐斑(EC_(50) 14.11μg/mL)和苹果轮纹(EC_(50)0.64μg/mL)显示了高效活性,具有进一步研究的价值.由此,通过对先导结构2-甲基-4-氨基嘧啶衍生物L中的桥键进行结构修饰,获得了对E. coli PDHc-E1具有抑制作用的高效杀菌活性的化合物.     

新型吡唑联噻吩甲酰胺类衍生物的设计、合成及其抑菌活性研究

琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)是一类低毒、高效的杀菌剂,为开发结构新颖、广谱的SDHI杀菌剂,将噻吩环引入吡唑酰胺类杀菌剂的骨架中,设计并合成了24个吡唑联噻吩甲酰胺类衍生物.结构经过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS鉴定,其中N-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺(7i)经过X射线衍射确定其空间结构.通过对6种植物病原真菌离体抑制活性测试,发现在50μg/mL的浓度下,部分化合物对水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌和草莓灰霉病菌有较高的抑制活性.其中化合物N-(4-氟苯乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺(7c)对水稻纹枯病菌的EC_(50)为11.6μmol/L,化合物N-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺(7j)对小麦赤霉病菌的EC_(50)为28.9μmol/L,化合物N-(4-氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺(7h)对草莓灰霉病菌的EC_(50)为21.3μmol/L.分子对接结果表明,活性较高的目标化合物与琥珀酸脱氢酶关键氨基酸残基形成较强的相互作用.     

氟噻唑吡乙酮类衍生物的合成及杀菌活性（英文）

为探究具有生物活性的先导化合物,以氟噻唑吡乙酮为模板,设计并合成了16个未见文献报道的氟噻唑吡乙酮类衍生物,初步研究了在噻唑环上与硫相邻碳(5号碳)上取代基的变化对抑菌活性的影响.其结构经~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS确证,测试表明:在100μg/m L的浓度下目标化合物普遍具有杀菌活性,其中1-(4-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(9o)对小麦赤霉病的抑制率为60%; 6个化合物对苹果褐斑病的抑制率为70%;4个化合物对对马铃薯晚疫病的抑制率为50%;2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)-1-(4-(4-甲基-5-(间甲基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(9h)对黄瓜灰霉病的抑制率为75%.并且在100μg/m L浓度下目标化合物对苹果褐斑病、黄瓜灰霉病抑制效果.要高于对照药品嘧菌酯在50μg/m L时的抑菌活性.     

新型含硫羰基结构的Aspernigerin衍生物的合成及抑菌活性研究

基于天然产物Aspernigerin的结构特征,设计合成了一系列含有硫羰基结构的新型四氢喹啉类化合物.化合物结构均经过~1H NMR, ~(13)C NMR, HRMS确证,用X射线单晶衍射测定了(E)-3-(4-氟苯基)-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(5j)的晶体结构.并对目标化合物的抑菌活性进行了研究.离体真菌抑制活性结果表明,部分目标化合物显示出较好的生物活性,其中(E)-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)哌嗪-1-基]-3-(邻甲苯基)丙-2-烯-1-酮(5b)对苹果腐烂病菌的抑制活性(EC_(50)=3.04μg/mL)优于对照药剂氟酰胺(EC_(50)=9.16μg/mL),可作为二级先导进行进一步的优化研究.     

新型N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]嘧啶甲酰胺的合成、杀菌活性及分子对接

为寻找新型结构的琥珀酸脱氢酶抑制剂,以高效杀菌剂啶酰菌胺为先导化合物,设计、合成了17种N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4a～4g)和N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4h～4q),并通过~1H NMR、~(13)C NMR和MALDI-TOF-MS确证了化合物的结构.离体杀菌活性试验表明,在剂量为50μg/mL时, 16种化合物对菌核菌表现出较高的杀菌活性,抑制率在90%以上.一些化合物在此剂量下对灰霉菌显示出中等活性,抑制率为70%～84%.分子对接研究揭示了具有较高活性的化合物,N-[2-((3-氟-4-甲基苯基)氨基)吡啶-3-基]-2-甲硫基-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(4p)与琥珀酸脱氢酶(SDH)靶酶氨基酸形成4个氢键和一个阳离子-π相互作用.     

N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)酰胺类新化合物的合成及生物活性

以N-吡啶基吡唑甲酸和2-氨基-3-甲基苯甲酸为起始原料,经由亲核加成、环化和酰化等多步反应合成了一系列结构新颖的N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)酰胺类化合物.测试了所合成化合物的杀虫及抑菌活性,结果表明,新化合物大多化合物在200 mg·L^-1浓度下对东方粘虫(Mythimna separataWalker)具有一定的杀虫活性,尤其是N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)乙酰胺(8a)和N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-3-氯-2,2-二甲基丙酰胺(8e)致死率可达70%;部分化合物在50 mg·L^-1浓度下对油菜菌核病菌的抑菌活性相对较好(54.5%~63.6%),优于triadimefon和chlorantraniliprole;部分化合物如N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺80和N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺(8h)对苹果轮纹病菌具有中等抑菌活性.值得注意的是,化合物8e的杀粘虫活性和对油菜菌核病菌的抑菌活性都较为突出,可用作新农药创制研究的新型参考结构.     

E-、Z-2＇-(1-咪唑基)-O-(α-甲基-二氯苄基)-2,4-二氯苯乙酮肟硝酸盐的合成与抑菌活性

E-、Z-2＇-(1-咪唑基)-O-(α-甲基-二氯苄基)-2;4-二氯苯乙酮肟硝酸盐的合成与抑菌活性     

含肟醚的松油烯-4-醇衍生物的合成及杀虫活性

为发现具有较高杀虫活性的先导化合物,结合本课题组前期研究结果,设计合成了系列含肟醚的松油烯-4-醇衍生物,并测试了杀虫活性.结果表明,目标化合物对粘虫具有较好的触杀作用,其中化合物2-甲基-5-异丙烯基-2-环己烯-1-酮肟-O-炔丙基醚(3a)的LD_(50)值为0.0054mg/头,毒力是松油烯-4-醇的19.1倍,可以作为农药先导化合物进一步优化研究.     

新型苯并噻吩稠合吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物的合成及其抑菌活性

利用Thorpe-Ziegler反应,通过2-氯甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与2-巯基苯甲腈的环化制得2-(3-氨基苯并噻吩-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶酮,继而在氨基磺酸作用下,通过Pictet-Spengler反应,设计合成了新型苯并噻吩并[3',2':2,3]吡啶并[4,5-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物.初步抑菌活性试验表明,当浓度为50 mg/L时,化合物5b对黄瓜灰霉病菌和小麦赤霉病菌的抑制率达96%以上,5f对油菜菌核病菌的抑制率为98%,5g和5i对烟草赤星病菌的抑制率达93%以上.     

含吡啶环的3-苯基-1-丙酮肟醚的合成及生物活性

为了寻找具有优良杀菌活性的吡啶类农药先导化合物,以3-乙酰吡啶、苯甲醛、取代苯胺、烷氧基胺盐酸盐等为原料,经缩合、加成、肟化反应,合成了一系列结构新颖的含吡啶环的3-苯基-1-丙酮肟醚类化合物,其结构通过IR,~1H NMR,~(13)C NMR和元素分析确证.用菌丝生长速率法测定了目标化合物对菌核菌和灰霉菌的离体抑菌活性,结果表明,部分化合物对两种病原菌有很高的活性,其活性甚至高于对照药剂百菌清.     

含吗啉环的2-苯并咪唑基氰基甲酮肟醚的合成及杀菌活性

利用活性结构拼接原理,以2-苯并咪唑乙腈、亚硝酸钠、氯乙酰吗啉、卤代烃等为原料,经过肟化、取代和醚化等三步反应合成了一系列新型的[1-(4-吗啉基)羰基亚甲基苯并咪唑-2-基]氰基甲酮肟醚(4a~4h),其结构经IR,NMR,MS和元素分析确认.初步生物活性测试结果表明,部分化合物对生菜灰霉菌和番茄菌核菌有较高的抑制活性,与对照药剂多菌灵相比,含4-氟苄基或4-氯苄基的化合物4e,4f活性优异.     

C-2苯环上取代基对喹唑啉-4-酮烷基化的影响及化合物抗肿瘤、抗菌活性

邻氨基苯甲酰胺与取代苯甲醛反应,合成了含氨烷基侧链的喹唑啉-4-酮4和5,探讨了C-2位苯环取代基对喹唑啉-4-酮内酰胺N-/O-烷基化的影响,并评价了部分化合物的抗肿瘤细胞增殖活性及抑菌活性.结果表明,当C-2苯环上的取代基在邻位时,N-烷基化反应为主;而在间位或对位时,以O-烷基化为主,立体效应起到了主导作用.4-{2-{{2-[3-(苄氧基)苯基]喹唑啉-4-基}氧基}乙基}吗啉(4h)具有较好的抗肺癌细胞增殖活性,IC_(50)值为13.20μmol/L.2-(2-氯苯基)-3-[2-(哌啶-1-基)乙基]喹唑啉-4(3H)-酮(5aa)和2-[3-(苄氧基)苯基]-4-[2-(吡咯啉-1-基)乙氧基]喹唑啉(4hb)(50μg/m L)对大肠杆菌和痢疾杆菌具有显著的抑制活性,抑菌率分别为100%,100%和100%,96%.化合物5aa对链铬孢菌真菌的抑制率为100%.