葡萄糖响应苯硼酸接枝壳聚糖盐酸盐抗肿瘤药物载体

通过分子改性向壳聚糖盐酸盐高分子链中引入苯硼酸基,合成了双亲性化合物苯硼酸接枝壳聚糖盐酸盐.细胞毒性实验表明苯硼酸接枝壳聚糖盐酸盐具有良好的细胞相容性.该双亲性化合物能够自组装成胶束聚集体,并包封疏水药物.以阿霉素为模型药物,研究了载药胶束聚集体的体外药物释放行为,结果表明,阿霉素在载药胶束聚集体内能够持续释放,且具有葡萄糖响应性.在生理p H=7.4和固体肿瘤弱酸性(p H=6.5)条件下,药物的释放速度十分缓慢,而当释放介质中有葡萄糖存在时,药物释放速度都明显加快.     

聚甘油酸-g-胆固醇胶束的制备及药物释放性能研究

以甘油酸为单体,通过本体缩聚制备了水溶性生物降解高分子聚甘油酸,利用聚甘油酸侧基上的羟基固定生物相容性好的疏水性分子胆固醇,通过亲疏水作用自组装形成胶束.以形成的胶束作为载体负载抗肿瘤药物阿霉素,研究了药物的体外释放行为.将肝癌细胞HepG2与载药胶束共培养研究其体外抗肿瘤效果.研究结果表明,聚甘油酸-g-胆固醇共聚物...     

氧化还原响应性长链超分子超支化聚合物的构筑及药物控释研究

首先合成了一种同时含有端巯基、端炔基且具有β-环糊精(β-CD)/二茂铁(Fc)超分子主客体作用的AB2型长链大分子单体(MM),再利用其巯基和炔基的点击反应可以合成出氧化还原响应性长链超分子超支化聚合物(SHP).利用一维和二维核磁共振谱对MM和SHP的聚合物结构和超分子作用进行了表征和确认.动态光散射和透射电子显微镜测试结果表明:在水溶液中,SHP可自发地形成支化自组装形貌;而当加入H_2O_2后,由于β-CD/Fc主客体作用的解离,支化自组装体结构被破坏、且进一步二次组装球形胶束.对比于线型超分子聚合物自组装体,SHP具有更高的载药效率.利用紫外分光光度计测试载药SHP自组装体对抗癌药物阿霉素(DOX)的累积释放曲线发现H_2O_2可有效调控SHP自组装体中DOX的释放速率,即:当加入H_2O_2后,DOX的释放速率明显加快.     

荧光标记pH敏感胶束的制备及其药物控释

利用原子转移自由基聚合方法（ATRP）合成了pH敏感的两亲性嵌段共聚物mPEG-b-PDPA_n（聚合度n=100-200）及荧光修饰的嵌段聚合物异硫氰酸荧光素-聚乙二醇-聚N,N-二异丙胺基甲基丙烯酸乙酯（FITCPEG₄₅-PDPA₁₀₀）。采用溶剂挥发的方法制备胶束,此胶束呈现均一的球形分布,平均粒径180-240 nm（0.3 mg·mL^-1）。以阿霉素（DOX）为模拟药物,其胶束载药量约11%（w,质量分数）左右,外环境pH对载药胶束的粒径和体外释放行为有显著影响。在弱酸环境下,胶束核质子化发生膨胀甚至解体,在2-3 h内药物可释放80%左右。体外毒性试验表明,空白胶束与人类肝癌细胞（Huh7）有良好的生物相容性。同时,与此细胞共同孵育5 h的荧光聚合物胶束体现了较好的转染效果。因此,这类荧光标记胶束可能会为实时跟踪化疗药物的输送或分布打开新的视角。     

不同内核结构PEG-b-PCL胶束的制备及其载药性能的研究

以聚乙二醇单甲醚作大分子引发剂,异辛酸亚锡作催化剂,将不同比例的ε-己内酯(CL)与4-甲基-ε-己内酯(MCL)单体开环共聚,并通过控制CL和MCL的投料比以及投料方式,得到了疏水链段上CL和MCL不同比例和分布的4组聚合物.核磁和凝胶渗透色谱法表征了聚合物的结构,示差扫描量热法,广角X射线衍射和红外光谱表征了聚合物的结晶性.采用透析的方法,制备了4种聚合物的纳米胶束,以及载药(阿霉素DOX)胶束,并研究了胶束的自组装行为以及对阿霉素的包裹和释放情况.结果表明MCL单体的引入降低了聚合物的结晶性,提高了对DOX的载药量,加快了DOX的释放.通过激光共聚焦显微镜和流式细胞仪研究了Hep G2肝癌细胞对不同内核结构载药胶束的内吞情况,并用MTT法考察了胶束对细胞的毒害作用,细胞实验发现,Hep G2细胞对载DOX胶束的内吞以及载DOX胶束对细胞的杀伤能力和胶束内核的结构相关.     

含乳糖酸修饰的多壁碳纳米管复合载药体系的合成及表征

以聚乙烯亚胺(PEI)修饰的多壁碳纳米管(PEI-CNT)为模板,利用异硫氰酸荧光素(FITC)和乳糖酸(LA)对其表面进行修饰,合成乳糖酸修饰的PEI-CNT复合载体,并负载抗肿瘤药物盐酸阿霉素(DOX),使其成为具有靶向功能的新型抗肿瘤药物载体。采用核磁共振(1 HNMR)、透射电镜、共聚焦显微镜及流式细胞仪等测试手段分析载体的结构和性质。载药复合体系在酸性条件下的体外药物释放速率明显高于中性条件下的,同时该复合载药体系对肝癌细胞(SMMC-7721)具有一定的靶向性。     

pH敏感新型嵌段共聚物的合成及其对叶酸的运载与释放

采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)法,成功合成了一种具有荧光性能的新型p H敏感两亲性嵌段共聚物聚(甲基丙烯酰氧喹啉-co-甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯)-b-聚(甲基丙烯酸聚乙二醇酯)(P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG),用红外光谱(FT-IR)、核磁共振(1H NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对其结构进行表征.此共聚物在水溶液中可自组装形成胶束,由扫描电子显微镜(SEM)、动态光散射(DLS)、紫外光谱(UV)和荧光光谱(FL)对聚合物胶束溶液表征可知胶束为尺寸约80 nm的球形颗粒,且胶束溶液具有良好的荧光性.以叶酸(FA)为模型药物,研究载药胶束在模拟人体环境中的控释行为.结果表明:P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG可作为包载药物的一种新型纳米材料,载药胶束的体外释放呈明显p H依赖性,且具有较好的荧光性,该聚合物有望成为具有荧光性的理想药物载体.     

两亲聚合物胶束自组装包药研究进展

两亲聚合物胶束具有突出的理化性能和独特功能,能够在溶液中自组形成具有核壳结构的聚合物胶束,同时实现药物的负载。自组装包药技术能够缓解我国药物辅料缺乏的现状,符合目前药物辅料发展的新趋势。通过自组装形成的聚合物胶束在药物控释、药物靶向载体、药物制剂开发、新型药物辅料等方面具有广阔的应用前景。本文综述了两亲聚合物胶束自组装包载药物的原理以及方法,重点介绍了三类两亲聚合物在自组装包药方面的最新研究成果和发展趋势。本文还对载药胶束在药物释放方面的应用进行了概述。     

基于炔烃参与的多组分聚合构建氧化还原双重响应型高分子药物载体

为了拓展多组分聚合方法在药物载体领域应用,基于铜催化的炔烃多组分聚合设计合成含有二硒键的氧化还原响应型两亲性聚合物,与阿霉素(DOX)在水溶液中通过自组装方式构建纳米载药胶束.通过实验技术手段对纳米载药胶束表征可知,纳米载药胶束的粒径在130 nm左右,临界胶束浓度(CMC)值为0.23 mg/mL,在人体正常生理条件下结构稳定.肿瘤中含有浓度较高的活性氧(ROS)或谷胱甘肽(GSH),聚合物主链中二硒键在氧化还原条件下断裂,导致聚合物降解,DOX从纳米载药胶束中逐渐释放,且累积释放量可达100%,并发现该类载药胶束在GSH环境中药物释放性能优于ROS环境.该工作通过多组分聚合方式可以便捷构建氧化还原双重响应型的两亲性聚合物,在肿瘤微环境中表现出特异的降解性能,为开发设计智能响应型高分子药物载体提供新的思路.     

聚肽胶束的超分子反应:聚合、环化及活性生长

聚合物自组装是制备纳米材料的有效途径.自组装纳米材料在药物载体、高性能材料、生物结构模型等领域具有重要的应用价值.近年来,在聚合物分子自组装研究的基础上,研究者们发展了聚合物纳米粒子的自组装研究,并取得了很大进步.聚合物纳米粒子的组装一般可称为超分子反应.以聚肽胶束为组装基元的超分子反应研究得到了很多关注,取得了一系列进展.本文以本课题组的工作为主,总结归纳了近年来在聚肽胶束自组装(超分子反应)研究方面的进展,主要包括超分子聚合、环化和活性生长.文中着重强调了理论模拟在探究胶束超分子反应中的作用.最后,本文展望了该研究领域的发展方向,并指出所面临的机遇和挑战.     

具有pH-响应性的聚天冬氨酸类载药胶束的制备和释放能力研究

通过大分子引发剂ω-氨基-α-甲氧基聚乙二醇引发N-羧基-α-氨基环内酸酐开环聚合和水合肼侧基改性,制备了一系列聚乙二醇-聚氨基酸类三嵌段共聚物.其中聚氨基酸链段包括具有酰肼基的聚天冬氨酸衍生物(PAHy),以及疏水性的聚丙氨酸链段.引入具有pH响应性的腙键键合阿霉素,利用键合阿霉素与游离阿霉素之间的π-π叠合作用,在聚合物自组装形成胶束过程中通过化学键合+物理包埋的方式充分负载药物.该胶束以聚丙氨酸链段为核心,以PEG链段为冠层,以PAHy链段为包裹药物的壳层.载药胶束的粒径在170 nm左右.研究不同pH值条件下载药胶束的药物释放能力,随环境pH值的降低药物的释放速率显著增加.     

基于葫芦[7]脲主体的功能超分子体系的构筑及应用研究

<正>超分子化学是研究两个或两个以上分子通过非共价作用形成复杂有序体系的科学.主客体化学是超分子化学的重要研究内容之一,构筑具有环境响应性质的新型主客体功能化体系是主客体及超分子化学研究中的重要内容,具有广泛的应用前景。本论文合成了一系列外围修饰不同客体分子的功能树枝形聚合物体系,研究了葫芦[7]脲(CB[7])主体分子和树枝形聚合物外围客体分子的组装行为,探讨了主客体作用在药物可控释放和提高光捕获体系性能中的应用;构筑了一系列聚集诱导发光基团修饰的两亲分     

差别性释放两种药物的层层组装聚合物膜

基于层层组装技术制备了能够差别性释放2种药物的聚合物复合膜.通过大分子前体药物透明质酸-阿霉素(HA-DOX)与壳聚糖(HACC)的层层组装以及膜内后扩散负载甲氨喋呤二钠盐(MTX)的方法,实现了DOX和MTX 2种药物分子在聚合物膜中的负载.DOX和MTX在癌变组织的酸性环境下具有差别性的释放动力学,MTX在24 h内快速释放,而DOX长效缓释达10 d.细胞实验结果表明,差别性释放的DOX和MTX可有效地抑制癌细胞的增殖.     

功能化修饰的超支化聚缩水甘油醚在药物载体领域的应用

随着纳米医学的发展,具有控制释放药物和生物活性分子、靶向刺激响应生理环境的聚合物纳米载体成为该领域活跃而具潜力的研究方向。超支化聚缩水甘油醚因其特定的三维结构、良好的亲水性、生物相容性和可修饰性而引起生物材料界的广泛关注。而经功能化修饰的超支化聚缩水甘油醚还可自组装成胶束、囊泡等药物载体或共价偶联成大分子前药。本文从超支化聚缩水甘油醚的疏水两亲修饰、环境敏感性功能化和超分子组装体改性三方面综述了功能化修饰的超支化聚缩水甘油醚在药物载体领域的研究进展。并系统归纳了超支化聚缩水甘油醚两亲功能化、环境敏感功能化的分子设计策略。另外,对基于环糊精主客体作用的超支化超分子聚缩水甘油醚共聚物的组装行为进行了简述。     

pH和还原双重敏感性超支化纳米胶束的制备及其释药性能

将聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)与胱胺(Cys)置于水溶液中,通过亲核开环反应制备出超支化聚合物,并自组装形成多核-壳结构的纳米胶束,再通过甲氨蝶呤(MTX)与纳米胶束间的疏水作用制备出载药胶束。用FT-IR、~1H-NMR、DLS、SEM等方法对聚合物结构和胶束粒径与形貌进行表征,采用噻唑蓝(MTT)法测试纳米胶束和载药胶束的细胞毒性。结果表明:聚合物经过透析纯化后自组装形成纳米胶束,其粒径约为100nm,呈均一球形;载药胶束对MTX的载药率为10.32%;当载药胶束处于模拟肿瘤环境中时,酸性和还原性条件可刺激药物释放。细胞毒性实验表明,纳米胶束具有优良的生物相容性;载药胶束具有较强的抗肿瘤活性。     

双重敏感mPEG-PDPA-P(AAm-co-AN)聚合物自组装体的药物递送

设计合成了一种新型两亲性三嵌段ABC聚合物聚乙二醇单甲醚-聚甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯-聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)(mPEG-PDPA-P(AAm-co-AN))。该聚合物具有pH敏感嵌段PDPA和温度敏感嵌段P(AAm-co-AN)，临界溶解温度(UCST)较高，且可以通过改变单体比例来调节UCST。在室温、中性环境下，该聚合物通过自组装形成刺激响应型胶束，可用于抗肿瘤药物的控释研究。温度升高诱导聚合物胶束向不对称囊泡结构转变，pH降低促使聚合物形成更加松散的胶束。在体外释药探究中，聚合物胶束对亲水药物阿霉素(DOX)和疏水药物槲皮素都具有良好的载药效果，在37℃、pH=7.4的条件下泄漏量低，随着温度升高和pH降低，胶束释放药物的速率和释放量明显增加。     

刺激响应共负载药物/基因微载体的制备

合成了聚乙烯亚胺接枝二茂铁(PEI-Fc)两亲聚合物, 采用水包油法制备包埋疏水性抗癌药阿霉素(DOX)的载药胶束, 并利用胶束表面正电荷的PEI链段有效缔合DNA, 获得尺寸合适、 表面带正电荷的阿霉素与基因共负载微载体. 在磷酸盐(PBS)缓冲溶液中, 共负载微载体能够缓慢释放出DOX. 在硝酸铈铵存在下, 二茂铁从疏水性转变为亲水性, 使载药胶束完全解离, 由于PEI-Fc与DNA之间的静电作用, 使基因超分子组装体稳定存在, 显示出很好的氧化响应特性. 细胞培养结果表明, 表面带正电荷的共负载微载体易被HepG2细胞内吞, 并可转染, 且随着DOX的释放逐渐杀死HepG2肝癌细胞, 为安全稳定、 具有刺激响应的药物与基因共负载微载体的制备提供了可行的途径.     

pH敏感型mPEG-Hz-PLA聚合物纳米载药胶束的制备

以合成的含有腙键的聚乙二醇大分子(mPEG-Hz-OH)为引发剂,以丙交酯为单体引发开环聚合反应,并通过调整投料比,制备出3种不同分子量的含腙键的生物可降解嵌段聚合物(mPEG-Hz-PLA).将腙键引入到聚合物的骨架中,以此构建聚合物胶束并作为pH敏感型纳米药物载体.制备的pH敏感型胶束的CMC值等于或低于5.46×10-4 mg/m L,DLS和TEM显示粒径均小于100 nm,且粒径分布均匀.非pH敏感型胶束在不同pH下的粒径变化不明显,而pH敏感型胶束在酸性环境下(pH=4.0和pH=5.0)胶束粒径出现了明显变化.以阿霉素为模型药物制备了pH敏感型载药胶束,其粒径比空白胶束大(100~200 nm),且粒径分布均匀.药物释放实验表明pH敏感型载药胶束随着释放介质pH降低累积释药量增高.MTT实验表明空白胶束对HeLa细胞和RAW264.7细胞几乎没有抑制作用,而载阿霉素的胶束对2种细胞的抑制作用都随着剂量的增大和时间的延长而增强.     

基于温敏性双亲嵌段共聚物的纳米胶束作为药物载体的研究

温度敏感性双亲嵌段共聚物由于其潜在的应用价值而引起广泛的关注。在药物控制释放领域,基于温敏性嵌段共聚物的纳米胶束作为药物载体显示了诸多特异的性能。在嵌段共聚物中引入具有温度敏感性的链段,使聚合物胶束具备天然被动靶向功能的同时,赋予了其主动靶向给药功能。本文从温度敏感性双亲嵌段共聚物的分子设计、合成、自组装性质和胶束的载药释药行为等方面进行了相关总结。重点介绍了含聚N-异丙基丙烯酰胺链段双亲嵌段共聚物的相关研究进展。     

聚合物胶束作为药物载体的研究进展

聚合物胶束是具有疏水核心和亲水壳的自组装纳米颗粒.作为一种新型的药物载体,聚合物胶束具有载药范围广、结构稳定、体内滞留时间长、毒副作用小等特点.可以通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应被动地富集在癌组织中,也可以通过修饰聚合物胶束的表面基团来实现药物靶向给药.本文总结并分析了聚合物胶束作为药物载体的研究进展,包括聚合物胶束的功能特点、制备、应用和药物的包载.