过渡金属催化碳氢键三氟甲基化

近几年来, 过渡金属催化的碳氢键活化的三氟甲基化反应取得了重要的进展. 该领域的反应主要集中于端炔的sp碳氢键活化三氟甲基化反应、芳烃和杂环的sp²碳氢键活化的三氟甲基化反应以及烯丙基sp³碳氢键活化的三氟甲基化反应. 本文简要介绍了该类反应的特点, 概述了该领域的最新进展、面临的挑战及以后研究发展的重点和方向.     

氟化银促成两个烯烃的氟化-偶联:简易合成α-CF_3烯烃和β-CF_3酮的新方法

<正>Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,638~642三氟甲基(CF3)官能团的引入通常能显著改变母体分子的物理、化学和生物性质,因此含三氟甲基的有机化合物在药物、材料和生物化学等诸多领域被广泛应用.由于自然界中的氟元素绝大多数以无机物的形式存在,如何向有机分子引入三氟甲基便成为一个重要研究命题.目前有机化学家们主要采用直接三氟甲基化法或含三氟甲基的砌块法实现向目标分子中引入三氟甲基.但是这两种方法都必须预先获得含三氟甲基官能团的前体,然后再拼接.中国     

铜催化下一锅法实现高炔丙醇的三氟甲基化芳基迁移及酰基化反应

正Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,7629~7633含有三氟甲基基团的分子已经获得了广泛的重视,因为三氟甲基具有独特的电负性,新陈代谢的稳定性和亲脂性使得医药品、农药品、材料的生物化学性质得到极大的改善.因此国际上现阶段的工作主要是将三氟甲基基团引入到目标分子中.到现在为止,绝大多数的工作主要是针对双键的三氟甲基化官能团化反应,对于叁键的官能团化尤其是内部叁键的三氟甲基化反应探索的非常少.兰州大学功能有机分子国家重点实验室梁永民课题组首次利用铜     

亮点介绍

铜促进一级及二级烷基硼酸氧化三氟甲基化反应Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,12551～12554含三氟甲基的有机分子具有良好的脂溶性、化学和代谢稳定性,因此在现代药物合成中受到了广泛的关注.传统的三氟甲基化反应主要通过非催化过程构建C-CF3键,这些反应条件苛刻且底物的官能团兼容性较差.     

Sc(OTf)_3催化的δ-三氟甲基-δ-芳基-双取代对亚甲基苯醌和硫醇的反应:高效合成二芳基甲烷硫醚化合物（英文）

报道了一种δ-三氟甲基-δ-芳基-二取代的对亚甲基苯醌和硫醇参与的1,6-共轭加成反应.在5mol%三氟甲基磺酸钪催化的条件下,得到了结构多样化的含有三氟甲基四级碳中心的二芳基甲烷硫醚.反应具有良好的官能团兼容性和底物范围.此外,烷基硫醇和苄硫醇也适用于该反应.鉴于二芳基甲烷硫醚骨架以及三氟甲基在生物活性分子中的重要性,发展的含有三氟甲基取代四级碳中心的二芳基甲烷硫醚的高效合成方法将为生物活性分子的发现提供一条简洁、高效的策略.     

历经不同高价芳基铜中间体的芳香碳氢键三氟甲基化反应

在温和的铜盐促进反应条件下,四氮杂杯[1]芳烃[3]吡啶化合物发生高效、高选择性芳香碳氢键三氟甲基化反应,高产率地生成了一系列三氟甲基官能化的大环分子.基于结构明确的芳基二价铜和芳基三价铜的三氟甲基化反应的结果,铜促进的芳香碳氢键三氟甲基化反应依据三氟甲基化试剂的性质经历了两条完全不同的途径.当使用亲核性的Ruppert-Prakash试剂时,芳基三价铜与三氟甲基阴离子生成[ArCu(Ⅲ)CF₃]⁺配合物及发生还原消除是反应的关键步,而当使用亲电性的Umemoto试剂时,反应经历了芳基二价铜与三氟甲基自由基的直接偶联过程.     

惰性C(sp~3)—H键的直接三氟甲硫基化

<正>Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,4070~4074三氟甲硫基具有强的吸电子性和亲脂性,将其引入到分子中能够明显地改变母体分子的理化性质进而影响到生物活性,因此含三氟甲硫基的分子在医药、农药及材料等领域受到极大的关注.近些年来发展了许多向分子中引入三氟甲硫基的方法,但大多需要对底物进行预官能团化,发展温和条件下直接高效地向分子中引入三氟甲硫基的方法一直是科学家们追求的目标.从实用和原子经济性的角度来看,C—H键活化三氟甲硫基化是最直接高效的方法.     

亮点介绍

铜催化下一锅法实现高炔丙醇的三氟甲基化芳基迁移及酰基化反应
　　Angew. Chem. Int. Ed.2014,53,7629～7633
　　含有三氟甲基基团的分子已经获得了广泛的重视,因为三氟甲基具有独特的电负性,新陈代谢的稳定性和亲脂性使得医药品、农药品、材料的生物化学性质得到极大的改善.因此国际上现阶段的工作主要是将三氟甲基基团引入到目标分子中.到现在为止,绝大多数的工作主要是针对双键的三氟甲基化官能团化反应,对于叁键的官能团化尤其是内部叁键的三氟甲基化反应探索的非常少.兰州大学功能有机分子国家重点实验室梁永民课题组首次利用铜催化一步实现了高炔丙醇的三氟甲基化,1,4-芳基迁移,酰基构建.该反应在温和条件下以较好的收率合成了三氟甲基取代的醛酮化合物,机理的研究中利用ESR技术检测到了三氟甲基自由基和反应中间体的自由基信号,理论计算的结果也表明了该反应是自由基参与环化、1,4-芳基迁移的过程。     

铁催化芳烃与苄位碳氢键的脱氢交叉偶联反应

碳氢键的官能团化是当今有机化学最重要的研究领域之一, 发展环境友好的催化体系来实现碳氢键选择性地官能团化是合成化学家长期追求的目标(Chem. Rev. 1997, 97, 2879和Nature 2008, 451, 417). 以贵金属钯、钌、铱等作为催化剂的碳氢键的官能团化已有很多报道, 但高昂的价格和相对较高的毒性限制了这些反应的工业化. 相对而言, 使用廉价、无毒的过渡金属铁作为催化剂的碳氢键的官能团反应报道较少. 北京大学化学与分子工程学院施章杰发展了利用便宜、无毒的铁盐作为催化剂, 在温和条件下同时实现不同分子中sp2和sp3两种C—H活化, 首次实现了苄位sp3 C—H的直接“交叉脱氢芳基化”的催化过程. 此工作不仅提供了一条简单、高效的途径构建三芳基甲烷类化合物的方法, 成为绿色化学的一个重要的例子, 同时为实现不同种类的C—H活化提供了新思路.     

通过远端碳氮双键迁移实现非活化烯烃的三氟甲硫基化反应

利用自由基参与的官能团迁移策略实现了非活化烯烃的三氟甲硫基化反应.通过AgSCF₃和K₂S₂O₈相互作用产生的三氟甲硫基自由基与非活化烯烃反应,继而诱导远端含有碳氮双键官能团（杂芳基、亚胺）的分子内迁移,从而实现非活化烯烃的三氟甲硫基化反应.该转化具有反应条件温和、产物收率高、官能团兼容性广及区域选择性单一等特点,对具有不同电性和位阻的底物具有较好的适用性,高效构建了一系列含有三氟甲硫基的烷烃酮化合物.     

三氟甲氧基化反应研究进展

近年来,有机氟化学领域迅猛发展,氟化及含氟官能团化反应受到有机化学家的高度关注.含氟官能团具有特殊的理化性质,将其引入药物分子会提高药物分子的生物活性.其中三氟甲氧基具有较强的吸电子性和高亲脂性,含有三氟甲氧基的化合物在医药和农药等领域发挥着重要的作用.近年,一些富有创新性的策略被用于合成含有三氟甲氧基的化合物.重点论述了我们研究小组在三氟甲氧基化反应领域的研究成果,并讨论了三氟甲氧基化反应所面临的一些挑战.     

单氟甲基化反应的研究进展

有机氟化物在医药、农业化学等领域发挥着不可缺少的作用,其中,氟甲基官能团具有较强的的亲脂性,可以极大地改善药物分子的药代动力学性质.因此,开发各类氟化反应具有重要的价值,尤其向分子中引入单氟甲基在氟化学领域备受关注.针对不同结构分子的单氟甲基化,按照氟甲基试剂分类总结单氟甲基化反应的研究进展,并对部分反应可能的机理进行讨论.     

硝酸盐促进的温和通用的碳氢键氟化反应

正由于氟原子的特殊性质,有机物中引入氟元素可以显著提高其脂溶性、稳定性以及生物活性.正因为如此,近几十年来,有机含氟化合物越来越多地出现在医药、农药以及材料等领域.与传统的氟化反应相比,通过碳氢键活化构建碳氟键是最有效直接地引入氟原子的手段,也是目前研究的热点.尽管如此,当前已有的为数不多的几例碳氢键     

远程选择性碳氢活化的近期进展:模板与配体设计

碳氢键广泛存在于有机分子中,一个分子中往往存在着多个反应性相近的碳氢键,因此位点选择性地进行碳氢活化官能团化是该领域的一个研究重点.利用导向基导向的邻位碳氢活化已经有大量的研究和报道.相比之下,由于缺少方法来控制反应位点,远程选择性碳氢活化很少被报道.大多数关于间位碳氢活化的例子是利用底物苯环上的电性或取代基的立体位阻来实现间位选择性官能团化,但这也限制了反应的底物范围和种类.如何能够克服电性和立体位阻的影响,专一性地定位远程碳氢键活化是很有挑战性的课题.余金权课题组开创性地提出了U型导向模板的概念,借助模板和氨基酸类配体的促进作用,可以实现多种不同底物的间位选择性碳氢活化反应.本文对近期的关于模板设计和配体发展的两例报道进行了介绍和评论.2014年,余金权课题组开发了一类磺酰模板,用于实现吲哚啉、吲哚等的间位碳氢活化.在筛选不同模板时,发现有一例模板可以促进吲哚啉的对位碳氢烯基化反应,提高了反应的收率和选择性.这个例子表明,通过合理的模板设计可以实现对位选择性碳氢活化.2015年,Maiti小组设计了一类更大环的联苯硅醚类模板,在氨基酸配体的协助下,实现了钯催化的甲苯类底物的对位选择性碳氢活化,可以进行烯基化和乙酰氧化反应.令人惊奇的是,拥挤的邻间位全取代甲苯的对位碳氢烯基化也可以较高收率得到目标产物.对于对位选择性碳氢活化,甲苯类底物的难度大于吲哚啉,但更难的是,缺电子官能团取代的苯的对位选择性碳氢活化,如苯甲酸类化合物.类似于Maiti设计的模板可能是解决该类难题的一条途径.近期,Kanai小组报道了另一策略来实现远程选择性碳氢活化:具有次级作用力的双官能配体.Kanai等选择了铱催化碳氢硼化反应作为测试他们设计概念的模型反应,因为该反应中一般使用联吡啶类配体,且反应条件温和.在温和条件下,氢键较易形成,Kanai等将具有较强成氢键能力的脲结构与联吡啶配位巧妙地结合在一个配体上,成功地实现了多种具有酰氧官能团取代的芳香化合物的远程碳氢硼化反应(主要为苯环的间位碳氢活化).与没有脲结构辅助的联吡啶配体相比,Kanai的配体明显提高了位点选择性.该方法的一个缺点是次级作用力较弱,在较高温的反应条件下不易形成.但该方法仍然是远程碳氢活化的一个进步,具有很好的借鉴意义.虽然远程选择性碳氢活化特别是在模板和配体设计方面已经取得了一些进展.但是该领域仍然面临很多挑战:(1)已有方法的反应条件较为局限,模板或配体种类较少且复杂,还有待开发;(2)适用的底物类型仍然较少,特别是对位碳氢活化的底物类型;(3)远程选择性碳氢活化的不同官能团化反应还有待开发;(4)仍然没有有效的方法来实现烷基类底物的远程选择性sp3碳氢活化,这仍然是一个巨大的挑战.     

远程选择性碳氢活化的近期进展:模板与配体设计（英文）

碳氢键广泛存在于有机分子中,一个分子中往往存在着多个反应性相近的碳氢键,因此位点选择性地进行碳氢活化官能团化是该领域的一个研究重点.利用导向基导向的邻位碳氢活化已经有大量的研究和报道.相比之下,由于缺少方法来控制反应位点,远程选择性碳氢活化很少被报道.大多数关于间位碳氢活化的例子是利用底物苯环上的电性或取代基的立体位阻来实现间位选择性官能团化,但这也限制了反应的底物范围和种类.如何能够克服电性和立体位阻的影响,专一性地定位远程碳氢键活化是很有挑战性的课题.余金权课题组开创性地提出了U型导向模板的概念,借助模板和氨基酸类配体的促进作用,可以实现多种不同底物的间位选择性碳氢活化反应.本文对近期的关于模板设计和配体发展的两例报道进行了介绍和评论.2014年,余金权课题组开发了一类磺酰模板,用于实现吲哚啉、吲哚等的间位碳氢活化.在筛选不同模板时,发现有一例模板可以促进吲哚啉的对位碳氢烯基化反应,提高了反应的收率和选择性.这个例子表明,通过合理的模板设计可以实现对位选择性碳氢活化.2015年,Maiti小组设计了一类更大环的联苯硅醚类模板,在氨基酸配体的协助下,实现了钯催化的甲苯类底物的对位选择性碳氢活化,可以进行烯基化和乙酰氧化反应.令人惊奇的是,拥挤的邻间位全取代甲苯的对位碳氢烯基化也可以较高收率得到目标产物.对于对位选择性碳氢活化,甲苯类底物的难度大于吲哚啉,但更难的是,缺电子官能团取代的苯的对位选择性碳氢活化,如苯甲酸类化合物.类似于Maiti设计的模板可能是解决该类难题的一条途径.近期,Kanai小组报道了另一策略来实现远程选择性碳氢活化:具有次级作用力的双官能配体.Kanai等选择了铱催化碳氢硼化反应作为测试他们设计概念的模型反应,因为该反应中一般使用联吡啶类配体,且反应条件温和.在温和条件下,氢键较易形成,Kanai等将具有较强成氢键能力的脲结构与联吡啶配位巧妙地结合在一个配体上,成功地实现了多种具有酰氧官能团取代的芳香化合物的远程碳氢硼化反应(主要为苯环的间位碳氢活化).与没有脲结构辅助的联吡啶配体相比,Kanai的配体明显提高了位点选择性.该方法的一个缺点是次级作用力较弱,在较高温的反应条件下不易形成.但该方法仍然是远程碳氢活化的一个进步,具有很好的借鉴意义.虽然远程选择性碳氢活化特别是在模板和配体设计方面己经取得了一些进展.但是该领域仍然面临很多挑战:(1)已有方法的反应条件较为局限,模板或配体种类较少且复杂,还有待开发;(2)适用的底物类型仍然较少,特别是对位碳氢活化的底物类型;(3)远程选择性碳氢活化的不同官能团化反应还有待开发;(4)仍然没有有效的方法来实现烷基类底物的远程选择性sp~3碳氢活化,这仍然是一个巨大的挑战.     

二氟甲基化方法研究进展

二氟甲基官能团(CF2H)具有强的亲脂性和吸电子性,能显著增强有机分子的生理活性.含CF2H的分子在药物、农药等领域的应用研究已受到人们的极大关注.因此,如何简便、高效地向分子中引入CF2H基团成为当前有机氟化学领域的一个研究热点.近年来,新的二氟甲基化试剂及官能化方法得到了快速发展,为研究者提供了较为丰富的引入CF2H的手段.针对不同结构分子的二氟甲基化,对近年来发展的高效二氟甲基化试剂及二氟甲基化过程涉及的新反应、新催化剂及反应机理做着重介绍,最后将对二氟甲基化领域存在的问题和难点进行简要的展望.     

非共价作用在过渡金属催化的选择性碳氢键活化中的应用

过渡金属催化的碳氢键活化是合成有机化合物最有效的工具之一,基于底物本身官能团或者共价键连接的导向基策略是目前实现碳氢键选择性活化的主要手段.非共价作用在分子生物学、超分子化学、材料科学及药物研发中具有重要意义,近年来,非共价作用也被应用于过渡金属催化的惰性碳氢键的选择性活化.本文总结了非共价作用在选择性碳氢键活化领域的研究进展,并按照非共价键的作用类型,将其分为氢键作用、离子对作用、路易斯酸碱对作用和静电作用等,探讨了催化体系中心金属、配体和底物间相互作用力的模式,并展望了未来研究工作的方向.     

碳-氟键断裂用于构建氟代异噁唑化合物

含氟异噁唑骨架是许多药物及农药分子中的重要结构单元,其中单氟代异噁唑类化合物的合成方法还比较有限.从易得的α-三氟甲基-β-羰基酯出发,发展了基于碱促进的碳氟键断裂策略的氟代异噁唑化合物合成方法,该反应条件温和,操作简便,官能团兼容性良好,可以中等到较好的收率得到一系列3-氟代异噁唑化合物,且所得产物可进一步转化为生物活性分子的类似物.     

可见光诱导有机光催化合成二氟乙基苯并噁嗪（英文）

苯并噁嗪是药物和功能分子中的重要结构.报道了一种利用有机光催化剂在可见光诱导下合成二氟乙基苯并噁嗪的方法.以二氟甲基亚磺酸钠作为二氟甲基化试剂,通过烯烃的氧化二氟甲基化双官能团化反应,可将一系列烯酰胺转化为二氟乙基苯并噁嗪类化合物,该方法操作简单,底物适用广泛.     

光诱导原子经济的迭代型末端炔烃氢三氟甲基化和远程C(sp~3)-H键官能团化（英文）

使用Togni试剂的三氟甲基化反应通常会产生等物质的量的邻碘苯酸作为副产物.使用Togni试剂作为双官能团化试剂,通过氢原子转移的策略开发了一种可见光诱导的、原子和步骤经济的芳香炔的氢三氟甲基化与远程的α-C(sp~3)-H的苯甲酸化接力反应.这两种转化的结合,不仅实现了100%的原子转化率,而且解决了芳香炔氢三氟甲基化的区域选择性问题.这一新型的策略提供了制备一系列高官能团化的含三氟甲基烯烃的重要途径.