含氟新农药的构效关系研究Ⅱ.三维定量构效关系分析

为了能更深入地认识含氟新化合物作为农药的生物活性和其结构间的关系,建立有意义的药物-受体作用模型,寻找同类化合物的药效团,对合成的含氟化合物在经典QSAR方法研究的基础上,又进一步运用DISCO,CoMFA和Leapfrog方法研究了它们的三维构效关系.首先根据化学结构,将分子进行了分类,然后再分别进行CoMFA计算,根据第I类分子的CoMFA结果,我们进行了含氯化合物的全新设计.根据各类中较好的构效关系模型,我们进行了分子的改造,预测了它们的活性.     

含氟新农药的构效关系研究Ⅰ.经典QSAR分析

为了能更深入地认识含氟新化合物作为农药的生物活性和其结构间的关系,建立有意义的构效关系模型,我们用经典QSAR(定量构效关系)方法研究了三十三个含氟化合物的两种不同的生物活性与结构的关系,其对抗黄瓜疫病活性模型有很好的解释能力和预测能力,并根据这个模型设计了一些新的活性结构.而对抑制西瓜白绢病的活性数据的处理未能获得理想模型.通过这一工作确立了先应用聚类等定性分析方法,再用多元统计分析方法作更深入研究的QSAR研究模式.     

比较分子场分析方法研究的最新进展*

比较分子场分析方法(CoM FA ) 是目前在三维定量构效关系(3D2Q SAR) 中应用最为广泛的方法之一。但传统的比较分子场分析方法在具体的实现过程中还存在着一些缺陷和不足, 包括分子场势能函数的选择, 活性构象的确定, 分子的叠合以及分子场变量的选取等等。本文结合我们科研组的工作, 就近几年CoM FA 方法的最新进展做了较为详细的阐述, 同时对CoM FA 的发展前景及其在药物设计中的应用进行了展望。     

含氟新农药的构效关系研究

为了能更深入地认识含氟新化全物作为农药的生物活性和其结构间的关系,建立有意义的构效荆州我们用经典ＱＳＡＲ（定量构效关系）方法研究了三十三个含氟化合物的两种没的生物活性与结构的关系,其对抗黄瓜疫病活性模型有很好的解释能力和预测能力,并根据这个模型设计了一些新的活性结构,而对抑制西瓜白绢病的活性数据的处理未能获得理想模型,通过定工作确立了先应用聚类等定性分析方法,再用多元统计分析和更深入研究的ＱＳＡＲ     

酪氨酸激酶抑制剂的比较分子场分析

采用比较分子场分析(CoMFA)方法研究了一组嘧啶类衍生物酪氨酸激酶抑制剂活性与结构的关系.所得模型不仅能够很好地预报训练集中的化合物的活性,而且还可以准确地预报预报集中的化合物活性.通过分析分子场等值面图在空间的分布,可以观察到叠加分子周围的立体和静电特征对化合物活性的影响.     

抗小麦赤霉病类含氟农药的3D-QSAR研究

用CoMFA方法对一组含氟农药分子的抗小麦赤霉病活性进行了定量构效关系研究。发现影响药效的立体场与静电场的贡献分别为90.3%和9.7%,立体场的影响是占主导性的。该模型非交叉验证的相关系数(r^2)为0.991,F值是297.524,标准偏差(S)为0.015,表明模型具有较好的预测能力。根据该模型,设计并预测了几个新的化合物,其活性都在0.96以上。经过研究表明在预测结构的某些位置添加位阻较大的基团,活性提高比较明显。     

用反相高效液相色谱研究含氟酰胺类新农药的定量构效关系

本文证明含氟酰胺类新农药在ＲＰ－ＨＰＬＣ上的保留时间与其分配系数具有很好的相关性，引入色谱保留值作为新的理化参数，采用逐步回归分析建立了农药的构效关系的数学模型，为阐明含氟农药的作用机制和新农药的创制研究提供了一个有效的途径。     

比较分子力场分析法(CoMFA)的研究新进展

CoMFA是目前3D-QSAR 中应用最广且最为成功的一种方法, 但其在设计思想和实施过程中还存在一定缺陷, 主要表现在匹配规则、新场引入、变量选择及数据处理等几个方面。本文对近年来关于CoMFA 方法的各种改进研究做了较为系统的综述, 并就CoMFA 在药物设计中的作用进行了展望。     

光系统Ⅱ(PSⅡ)抑制剂的比较分子场研究

以光系统Ⅱ抑制剂DISCO(DIStanceCOmparisons)模型的活性构象分子作为模板,利用比较分子场分析方法对三类结构不同的化合物进行了三维构效关系的研究。研究结果有助于对DISCO重叠模型的评估的新型PSⅡ抑制剂的设计与合成。     

脒类KARI酶抑制剂的分子对接和3D-QSAR研究

对设计合成的20个单脒类化合物的水稻KARI酶体外抑制活性和体内除草活性进行了分子对接和三维定量构效关系研究. 前者采用AutoDock3.0方法, 研究发现化合物活性变化趋势与分子对接计算结果基本一致, 通过分析化合物9与KARI酶活性氨基酸残基结合模式发现, 残基Glu319, Asp315, Glu496, Gly253, Met254, Cys517等对氢键和静电相互作用以及疏水作用都有重要贡献; 后者研究采用比较分子力场分析(CoMFA)方法, 结果表明立体场和静电场对活性的贡献分别为67.8%和32.2%, 交叉验证系数r_cv²＝0.774, 非交叉验证r²＝0.999, F＝1593.134, 标准偏差s＝0.036, 所建立的3D-QSAR模型对化合物除草活性具有较好的预测能力. 两种方法研究结果为进一步设计合成更高活性的KARI酶抑制剂提供了指导.     

异喹啉类化合物抑制肥大细胞脱颗粒活性的3D-QSAR研究

对一组抑制肥大细胞脱颗粒的异喹啉类化合物的活性及毒性进行了3D-QSAR研究,采用距离比较法(DISCO)得到了它们的药效团模型,通过选择不同的叠合方式,建立了相关性很好的比较分子力场分析(CoMFA)模型,其交叉验证参数R^2~cv分别为0.654和0.662,非交叉验证的相关系数分别为0.990与0.983,通过查阅统计量F表,表明活性及毒性模型的置信度都大于99%,显示模型具有较强的预测能力,并在此基础上进行了新活性先导化合物的设计,得到了预测活性高以及预测毒性低的新结构,合成实验正在进行之中。     

皂甙的三维定量构效关系研究

针对目标分子柔性大的特点,在比较分子场分析(CoMFA)方法中采用交叉验证相关系数平方R^2引导的构象选择法。对12个皂甙分子的生物活性进行了三维定量构效关系研究。探讨了几种探针对构效关系结果的影响,并选择了一种较合理的“复合”探针方案。应用该复合探针构建CoMFA模型,发现影响药效的立体场与静电场的贡献分别为40%和40%,其它能量项的贡献为20%。该模型交叉验证的相关系数平方R^2为0.653,非交叉验证的R^2为0.991,方差比F(4,7)值130.195(即置信度99%以上),活性预计的标准偏差与极差比(s/△γ)为4.2%,表明模型具有较好的预测能力。根据该模型,预计在指定位置添加位阻较大的基团活性值提高将会比较明显。     

3D-QSAR Studies of Dimethoxyphenoxyphenoxy pyrimidines and Analogues

1　 INTRODUCTIONPhotosynthesis is special and important physiology and biochemistry phe-nomenon for plant,so itisnecessary to selectphotosynthesis as a herbicidal targetinorder to get nontoxic pesticides. Recently,a number of 6 - ( 4- phenoxyphenoxy)pyrimidines and triazines which showed a strong Hill reaction inhibition were synthe-sized and their herbicidal activity was measured〔1〕. General structural formulas ofthese compounds are shown in Table1 .In this paper,we examined the three…     

胆固醇酯转运蛋白抑制剂的3D-QSAR模型

利用VolSurf参数和比较分子场分析(CoMFA)方法对N,N-二取代三氟-3-氨基-2-丙醇衍生物类胆固醇酯转运蛋白抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)模型研究, 均得到较好的结果, 训练集模型具有良好的预测能力. VolSurf参数分析表明抑制活性高的分子必须具有合适的亲水性、多的氢键给体和少的氢键受体; 在一定范围内, 分子量大、表面光滑且非球性高的分子抑制活性高; 高疏水性以及质量中心与疏水区中心的高不平衡性对活性是不利因素. CoMFA结果表明, 立体作用对活性的影响较静电作用稍强, N-苯基取代基苯氧基的间位体积大且正电性强的基团对活性有利, N-苄基取代基的间位体积大且合适的电负性对活性有利, 而苄基的对位立体位阻的增加则对活性不利. VolSurf参数提供了分子整体性质信息, CoMFA提供了取代基信息, 两者互为补充, 对该类抑制剂新化合物的设计具有指导意义.     

3D-QSAR study of hallucinogenic phenylalkylamines by using CoMFA approach

The three-dimensional quantitative structure–activity relationship (3D-QSAR) has been studied on 90 hallucinogenic phenylalkylamines by the comparative molecular field analysis (CoMFA). Two conformations were compared during the modeling. Conformation I referred to the amino group close to ring position 6 and conformation II related to the amino group trans to the phenyl ring. Satisfactory results were obtained by using both conformations. There were still differences between the two models. The model based on conformation I got better statistical results than the one about conformation II. And this may suggest that conformation I be preponderant when the hallucinogenic phenylalkylamines interact with the receptor. To further confirm the predictive capability of the CoMFA model, 18 compounds with conformation I were randomly selected as a test set and the remaining ones as training set. The best CoMFA model based on the training set had a cross-validation coefficient q ² of 0.549 at five components and non cross-validation coefficient R ² of 0.835, the standard error of estimation was 0.219. The model showed good predictive ability in the external test with a coefficient R _pre² of 0.611. The CoMFA coefficient contour maps suggested that both steric and electrostatic interactions play an important role. The contributions from the steric and electrostatic fields were 0.450 and 0.550, respectively.     

苯并嗪酮衍生物的3D-QSAR分析

苯并嗪酮衍生物是近年来发现的一类抗血小板聚集化合物, 在前人研究的基础上利用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对23个苯并嗪酮衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 其中CoMFA模型交叉验证系数Q2=0.703, 回归系数R2=0.994, 计算值与实验值的平均方差SEE=0.053, 统计方差比F=184.773; CoMSIA模型Q2=0.847, R2=0.992, SEE=0.058, F=171.670. 两种方法得到的模型都具有较好的预测能力. 结果表明, 标题化合物中8-位取代基R1静电效应起主要作用; 2-位取代基R2立体效应占主导作用, 但官能团大小要适中. 根据研究结果设计了六种活性较高的化合物.     

3D-QSAR Study on Apicidin Inhibit Histone Deacetylase

For Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitor, four 3D-QSAR models for four types of different activities, were constructed.The cross-valldated q^2 value of CoMFA Model 1 is 0.624 and the noncross-validated r2 value is 0.939. The cross-validated q^2 value of Model 2 for training set is 0.652 and the noncross-validated r^2 value is 0.963. The cross-validated q^2 value for Model 3 is 0.713, with noncross-validated r^2 value 0.947. The crossvalidated q2 value for Model 4 is 0.566 with noncross-validated r^2 value 0.959. Their predicted abilities were validated by different test sets which did not include in training set. Then the relationship between substituents and activities was analyzed by using these models and the main influence elements in different positions (positions 8 and 14) were found. The polar donor electron group of position 8 could increase the activity of inhibition of HDAC, because it could form chelation with the catalytic Zn. Suitable bulk and positive groups at position 14 are favorable to anti-HDAC activity. These models could web interpret the relationship between inhibition activity and apicidin structure affording us important information for structurebased drug design.     

2D/3D-QSAR comparative study on mutagenicity of nitroaromatics

As the key techniques in predictive toxicology, the goal of quantitative structure-activity relationships (QSARs) is to explore the mechanism of toxic action based on the molecular structures of pollutants and to develop quantitative models for predictive…     

三维定量结构-活性关系研究的近况*

本文介绍并综述了以CoMFA, APEX-3D, Ludi和Leapfrog为代表的三维定量结构一活性关系研究方法的近况。作为药物分子设计的新方法,它们在新药设计和先导化合物的产生中起着越来越重要的作版。