新型N-3位酰胺连噻唑烷-4-酮二芳基衍生物的设计合成及HIV逆转酶抑制活性

以氨基酸酯为原料,在微波辐射条件下合成了系列N-3位含酯基的噻唑烷-4-酮衍生物,经水解并酰胺缩合制备了N-3位酰胺键连接嘧啶胺的二芳基噻唑烷-4-酮衍生物.化合物通过人类免疫缺陷病毒(HIV)逆转酶(RT)试剂盒(比色法)评价了其酶抑制活性.活性结果表明,部分化合物如5bb,5bc,5cb和5cc能有效地抑制HIV逆转酶的活性,IC_(50)值分别为4.15,3.53,4.61和4.06μmol/L.构效关系表明N-3位2个碳的柔性侧链以及亲脂基如甲基的引入将有利于化合物的抗HIV逆转录酶活性.     

利用Pummerer反应合成2-(2,6-二卤苯基)-3-(4,5,6-三甲基-2-嘧啶基)-5-酯酰氧基-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物

利用Pummerer反应,以有机酸为反应原料、溶剂和催化剂,简便、高效地合成了一系列2-(2,6-二卤苯基)-3-(4,5,6-三甲基-2-嘧啶基)-5-酯酰氧基-1,3-噻唑烷-4-酮(7a～7g和8a～8g),产率为62%～85%.X衍射确证化合物主要异构体的构型为噻唑烷-4-酮环C-5与C-2位取代基处于反式构型,顺反异构体比例通过1H NMR确定.化合物7a和8a具有中等强度的抗HIV-RT活性.     

二芳基苯并1,3-噻嗪烷-4-酮衍生物的微波促进合成及其HIV逆转录酶抑制活性

以嘧啶胺、芳醛和硫代水杨酸为原料,利用三组分一锅法,微波辐射10 min,合成了系列含新型二芳基苯并噻嗪烷-4-酮衍生物,反应具有时间短、操作简便等优点.目标化合物结构通过IR、NMR、MS及元素分析等确定.2-(2,6-二氯苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮(10c)表现出良好的HIV-RT抑制活性,IC50值为8.38μmol·L-1,其余化合物则具有中等的酶抑制活性.     

2-(2’,6’-二氯苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物的微波促进合成及抗真菌、 抗肿瘤活性研究

利用微波促进的方法, 以2,6-二氯苯甲醛、胺和巯基乙酸为原料, 合成了系列N-3位不同取代基团的噻唑烷酮衍生物. 部分化合物在Lawesson试剂作用下, 合成了其系列噻唑烷4-硫酮衍生物. 所有化合物通过IR, 1H NMR, MS和元素分析等方法确定结构. 测试了化合物对黄瓜白粉病菌的抑制活性和对宫颈癌细胞的毒性作用, 部分化合物表现出较好的生物活性.     

5-(3-吲哚基)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮衍生物的合成及体外抗肿瘤活性探索

将N-取代吲哚-3-甲醛和2,4-噻唑烷二酮通过亚甲基键合,再对噻唑烷二酮氮取代,合成了一系列5-(3-吲哚基)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮衍生物(e1-e9).采用IR,1H NMR和HRMS对其结构进行了表征;采用MTT法对目标物抑制5种癌细胞增殖活性进行了测试.结果表明,所有目标物对A549、HCT116和PC-9表现出抑制活性,其中吲哚氮被苄基取代的化合物e1和e3对测定的癌细胞增殖抑制活性与5-氟尿嘧啶(5-FU)相近,并且对A549和HCT116表现出中等的抑制活性(IC50<30μM)。     

新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,~(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生物活性结果显示,1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-硝基苯基)四氢嘧啶-2(1H)酮(8a)和4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2氧四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(8b)具有较好的ROCK I抑制活性,IC_(50)值分别为6.01和9.46μmol·L~(-1);离体实验显示化合物8a和8b具有较好的舒张脑基底膜动脉的活性,EC_(50)值分别为15.92和20.61μmol·L~(-1).     

N'-(4,6-二取代嘧啶-2-基)氧化烟酰硫脲的合成与生物活性测定

合成并表征了9种未见文献报道的N'-(4,6-二取代嘧啶-2-基)氧化烟酰硫脲衍生物3,结构经IR,1HNMR,元素分析得到确证.初步的生物活性测试表明化合物3a具有较好的除草活性,化合物3b具有一定的杀虫活性.     

噻唑烷-4-酮连假三糖的合成及其对T淋巴细胞增殖活性研究

以双叠氮基糖1、糖醛2和巯基乙酸为原料,室温条件下,利用Staudinger/aza-Wittig/环合一锅法反应,合成了新型噻唑烷-4-酮连假三糖衍生物3a和3b,并经脱苯甲酰基(Bz)保护基,分别得到了相应产物4a和4b.初步生物活性测试表明,化合物4a和4b能显著促进T淋巴细胞增殖,具有较强的免疫增强活性.     

噻唑啉-2-硫酮衍生物的合成与生物活性

根据活性亚结构拼接原理,将3-芳基-4-氨基-5-乙氧羰基(氰基)-3H-噻唑啉-2-硫酮与酰氯反应得到目标化合物3-芳基-4-取代苯氧乙酰氨基-5-乙氧羰基(氰基)-3H-噻唑啉-2-硫酮.再以3-苯基-4-氨基-5-乙氧羰基-3H-噻唑啉-2-硫酮为合成原料,经过Aza-Wittig反应得到目标化合物5-芳氧基-3,6-二芳基-2-硫代噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮.通过IR,1H NMR,EI-MS,元素分析等方法对所合成的化合物进行了结构表征.代表化合物5-对氯苯氧基-3,6-二苯基-2-硫代-2,3-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(C1)经单晶X衍射证实了结构.除草活性测试结果表明:部分噻唑啉-2-酮类衍生物对稗草和油菜都表现出了较好的抑制活性.     

3-取代苄基-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物的合成及其除草活性的研究

为了进一步研究3-取代苄基-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物的除草活性, 以期发现更高活性化合物, 合成了16个未见文献报道的3-取代苄基-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物, 其结构均经过¹H NMR, IR和元素分析确证. 生测结果表明, 嘧啶环1-位取代基的变化, 不仅影响化合物的抑制活性与选择性, 可能还改变了化合物的作用方式. 定量的结构与活性关系研究表明, 当作用对象为油菜时, 化合物的活性可能主要与取代基R的摩尔分子折射常数有关; 当作用对象为稗草时, 化合物的活性可能主要与取代基R的电性参数有关. 1-位为氢时, 有利于对油菜生长的抑制; 1-位为甲基时, 有利于对稗草生长的抑制.     

含噻唑烷二酮-3-乙酸结构查尔酮衍生物的合成及抗菌活性的研究

合成了一系列含噻唑烷二酮-3-乙酸结构的新型查尔酮衍生物,并对化合物进行了抗菌活性测定.结果显示,一些化合物对4种多重耐药菌显示出较强的抗菌活性,其中化合物8g,8i,8l和8m在抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度(MIC)达到4μg/mL,与对照药诺氟沙星(norfloxacin)相当.另外,在64μg/mL浓度下,所有化合物对大肠杆菌1356均无明显抑制活性.     

N-[2,4-二取代-5-(3-甲基-2,6-二氧-4-三氟甲基-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基)苯基]酰亚胺类化合物的合成及除草活性

脲嘧啶类化合物具有显著的除草活性. 设计并合成了10个未见文献报道的N-[2,4-二取代-5-(3-甲基-2,6-二氧-4-三氟甲基-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基)苯基]酰亚胺类化合物, 其化学结构经1H NMR, IR, HPLC/MS和元素分析表征. 初步生物活性测定结果表明, 该类化合物具有一定的除草活性, 如9a, 9b, 9c, 9f, 9g和9h在有效成分75 g/hm2剂量下, 茎叶处理对苘麻(Abutilon theophrasti Medic )、刺苋(Amaranthus spinosus)等双子叶杂草的抑制率达90%以上.     

含苯并噻唑的硫脲嘧啶衍生物的合成及抗菌活性评价

2-氨基苯并噻唑衍生物和对氯甲基苯甲酰氯反应合成中间体N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(5),进一步与4-氧代-6-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(6)反应,合成了一系列未见报道的含苯并噻唑的硫脲嘧啶类化合物7.通过红外光谱、质谱、核磁共振谱和元素分析等方法对化合物进行了结构表征.测试了化合物7对解淀粉芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的抑菌活性. 24 h抑菌试验结果显示,部分化合物对供试的菌株具有较强的抑制活性.     

α-糜蛋白酶催化合成β-脲基巴豆酸酯

β-脲基巴豆酸酯是合成6-甲基嘧啶二酮衍生物及3,4-二氢嘧啶二酮衍生物的重要中间体,在生物制药中有着广泛的应用.由于酶具有绿色、安全、高效的催化特性,采用α-糜蛋白酶为生物催化剂,以N,N-二甲基甲酰胺为反应介质,37℃条件下,通过1,3-二羰基化合物和脲的缩合反应,合成了一系列β-脲基巴豆酸酯类化合物.     

取代嘧啶化合物的合成和生物活性研究

合成了14个新型取代嘧啶类化合物,结构经质谱、红外光谱、氢核磁共振光谱和元素分析确证.杀虫、杀菌和除草活性测定结果表明,部分化合物具有良好的杀菌活性.在嘧啶环的2-位上导入二甲氨基时表现出杀菌活性,但在嘧啶环的5-位上有甲基取代基时,杀菌活性下降.在嘧啶的4-位导入苯氧基时,显示出良好的杀菌活性,如化合物3b,3c和3e,苯环上的最优取代基是2-硝基-4-三氟甲基.     

N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)苯亚甲基]-2-芳氧乙酰腙的合成与除草活性

通过2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)苯甲醛(1)与芳氧乙酰肼2的缩合反应,合成了10个含嘧啶结构的芳氧乙酰腙化合物3,其结构经1H NMR、IR、EI-MS或ESI-MS和元素分析测试技术确证。 除草活性测试(活体盆栽)结果表明,大部分目标化合物在1.5 kg/hm2浓度下, 无论苗前或苗后处理对苋菜均显示出很强抑制活性,化合物3e和3h的抑制率分别为100%和97.7%,而化合物3a、3b、3d、3e、3f和3h苗后处理对苋菜的抑制率均超过97%,对马唐的除草活性最差。 苯环4-位取代基性质对除草活性有规律性影响。     

2-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮的合成

异氰酸苯醇和N-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-羟胺(5)反应生成1-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-1-羟基-3-苯基脲(6)。化合物(6)在三乙胺存在下和氯甲酸乙醇反应生成2-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮(1)。     

2-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1, 2, 4-恶二唑烷-3, 5-二酮的合成

异氰酸苯酯和N-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-羟胺(5)反应生成1-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-1-羟基-3-苯基脲(6)。化合物(6)在三乙胺存在下和氯甲酸乙酯反应生成2-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1, 2, 4-恶二唑烷-3, 5-二酮(1)。     

2-苯甲酰基嘧啶类化合物的合成与生物活性

2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物结构经过两次骨架结构优化后得到2-苯甲酰基嘧啶类化合物二次先导结构.在二次先导结构基础上,共设计并合成了36个化合物,所有化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS确认,并进行了室内杀菌活性筛选,对各部位取代基进行了逐次优化.结果表明2-苯甲酰基嘧啶类化合物中R1取代基以2位卤素或烷基取代的苯环或杂环活性最好;中间苯环6位引入氟原子活性保持;嘧啶环4,6位甲氧基取代活性较好,5位甲基取代活性大大降低;羰基被还原为羟基后活性消失.其中2,3-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHl)、2,5-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHn)及N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)-3-氟苯氧基]-N,2-二甲基苯甲酰胺(4AFd)对黄瓜白粉病的杀菌活性与对照样苯菌酮相当.     

N-烷基/芳基-N′-(4-芳基噻唑-2-基)-N"-糖基胍的合成及生物活性研究

2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基异硫氰酸酯(1)与2-氨基-4-取代苯基噻唑(2a～2b)反应,生成糖基硫脲衍生物3a～3b,再在伯胺存在下经氯化汞脱硫,得到一系列新的N-烷基/芳基-N′-(4-芳基噻唑-2-基)-N″-糖基胍类化合物(4a～4e,5a～5e).所有新化合物的结构均经IR,1H NMR,MS谱和元素分析证实,所得产物均为β-构型.生物活性测试结果表明,化合物4b和5d对HIV-1 PR表现出了较高的抑制活性.