表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团研究

根据一系列表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究，得 到了该类抑制剂的药效团，研究结果与Novartis的药效团模型相当类似．药效团包 括一个氢键受体，一个氢键给体，一个疏水区和一个带有氯或溴原子药效团对于研 究表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂结构与活性的关系具有重要的意义．通过三 维数据库搜索可能会得到新的先导化合物．     

基于药效团的血管紧张素转换酶抑制肽的结构优化

采用Discovery Studio2．0中的药效团模型生成方法,产生了基于化学特征的ACE抑制肽的药效团模型．所选择的认为最好的药效团模型（Hypo1）含有5个化学特征（1个阴离子中心、1个氢键受体、1个氢键给体、2个疏水中心）．我们先前采用实验的方法,从蚕蛹蛋白中获得具有ACE抑制活性的六肽分子,本文结合产生的ACE抑制肽药效团模型和分子对接研究,对该六肽分子进行结构优化,以识别六肽中对ACE抑制活性起关键作用的结构部分．结果显示,药效团模型的方法可有效用于ACE抑制肽的结构优化．     

精化的1.8埃分辨率胰岛素晶体结构——氢键网络和结合水

本文研究了胰岛素晶体中的氢键网络三种情况:螺旋氢键,分子自身极性基团间形成的非螺旋氢键,以及水分子与胰岛素分子间形成的氢键。它们形成错综复杂的交互作用,对胰岛素的结构和功能具有重要意义。修正后的结构显示了较可靠的水结构信息,表明晶胞中大约三分之一的水呈结合状态,它们与胰岛素分子且彼此以氢键结合。胰岛素分子各氨基酸残基的极性和荷电基团表现出最大限度结合氢键倾向,是稳定三维结构的重要因素。     

基于药效团的三维数据库搜索

用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团作为提问结构在三维数据库中进行了搜索.从得到的命中结构中挑选了12个化合物用柔性受体模型方法对其活性进行了预测, 发现有2个化合物具有一定的预测活性.这2个化合物可能具有酪氨酸激酶抑制剂的活性, 可能作为先导化合物进行结构优化.     

HMG-CoA还原酶抑制剂三维药效团的构建

以作用于鼠肝脏细胞的21个3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(RI)为训练集, 训练集化合物具备结构多样性, 来源于相同药理模型, 活性值IC50范围在0.3-8000 nmol·L-1. 利用Catalyst 计算HMG-CoA还原酶抑制剂最优药效团由一个氢键受体, 一个氢键给体, 一个疏水基团和一个芳香环特征组成. 药效团模型Fixed cost值, Total cost值和Configuration cost值分别为88.75、111.5 和16.98. 训练集化合物活性计算值与实测值相关系数为0.8883, 偏差值为1.269, 交叉验证结果表明, 药效团模型具有较高的置信度, 对测试集化合物活性值的预测结果显示有较好的预测能力, 可用于数据库搜索发现新的具有该活性的化合物, 也可用于中药或天然产物药物的研究开发.     

光系统Ⅱ抑制剂—反式氰基丙烯酸酯比较分子场和电子结构研究

对反式氰基丙烯酸酯系列活性分子采用限制性系统搜索方法确定的药效团模型 ,与 9类不同骨架结构的光系统 抑制剂 DISCO模型中的反式氰基丙烯酸酯分子(M- 2 2 )的活性构象为模板所确定的药效团模型是非常相近的。对两种方法所获得的活性构象分子进行了 Co MFA研究 ,其结果是一致的。采用 PM3方法进行了量子化学计算 ,计算结果表明两种模型的构象分子具有相近的电子结构 ,根据分子静电场、立体场和电子结构探讨了该类抑制剂的构效关系。     

5-HT3受体拮抗剂药效团模型的构建

以31个来源于MDDR数据库中具有抑制鼠Bezold-Jarisch反射作用的5-HT3受体拮抗剂作为训练集化合物, 构建5-HT3受体拮抗剂药效团模型. 训练集化合物具备结构多样性, 来源于相同药理模型, 活性值ED50范围为0.05~320 μg/kg i.v.. 利用Catalyst计算5-HT3受体拮抗剂的最优药效团由一个氢键受体、一个疏水基团、一个正电离子化基团、一个芳香环特征和6个排除体积组成; Fixed cost值、Null cost 值、Δcost值和Configuration cost值分别为112.6, 172.0, 59.4和7.248. 训练集化合物活性的计算值与实测值相关系数为0.9031, 偏差值为0.8976, 基于Fischer的交叉验证结果表明药效团模型具有较高的置信度, 所得药效团对训练集化合物活性值的预测结果显示有较好的预测能力, 可用于数据库搜索指导发现新的具有该活性的先导化合物, 也可用于中药或天然产物药物研究开发.     

新型酪氨酸激酶小分子抑制的三维药效团研究

通过CATALYST软件包得到了两类HER2抑制的三维药效团模型。尽管亚苄基丙二腈化合物和3-取代吲哚啉-2-酮系列化合物具有完全不同的骨架结构,但得到的药效团却具有共同的特性,这表明当这两类抑制剂和受体发生相互作用时,采用了相似的结合模式。共同的药效团模型包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个脂肪类疏水团以及一个芳香类疏水团。根据药效团模型,我们还进行了三维构效关系的研究,结果表明得到的药效团模型具有很好的预测能力(线性回归系数R≈0.96)。药效团模型对于研究酪氨酸激酶小分子抑制剂的结构与活性关系,以及评估和预测此类未知化合物活性具人重要的意义。     

新型酪氨酸激酶小分子抑制的三维药效团研究

通过CATALYST软件包得到了两类HER2抑制的三维药效团模型。尽管亚苄基丙二腈化合物和3-取代吲哚啉-2-酮系列化合物具有完全不同的骨架结构,但得到的药效团却具有共同的特性,这表明当这两类抑制剂和受体发生相互作用时,采用了相似的结合模式。共同的药效团模型包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个脂肪类疏水团以及一个芳香类疏水团。根据药效团模型,我们还进行了三维构效关系的研究,结果表明得到的药效团模型具有很好的预测能力(线性回归系数R≈0.96)。药效团模型对于研究酪氨酸激酶小分子抑制剂的结构与活性关系,以及评估和预测此类未知化合物活性具人重要的意义。     

药物设计中的三维结构搜索方法

利用分子的三维特征, 在三维结构数据库中进行三维结构搜索的方法是一种发现先导化合物的快捷而有效的方法, 已经得到了广泛的重视。本文综述了三维结构搜索方法的原理、发展及其近年来在药物分子设计中的应用。     

人类免疫缺陷病毒整合酶二酮酸类抑制剂的三维药效团构建

应用遗传算法相似性程序(GASP), 以作用于I型人类免疫缺陷病毒(human immun-odeficiency virus type 1, HIV-1)整合酶(IN)的二酮酸类(diketoacids, DKAs)抑制剂构建药效团模型. 所选训练集分子均具有可靠的类药性特征及DKAs药效团特征. 尝试将抑制剂与药效团叠合后的构象和抑制剂与IN的对接构象进行叠合, 得到药效团模型与分子对接构象中IN残基的相对位置, 并基于抑制剂的药效团模型特征与周围IN氨基酸残基位置的匹配情况进行药效团特征的修改. 所得最优药效团由1个疏水特征、3对氢键特征和1个氢键供体特征组成. 该药效团的命中物质量(goodness of hit, GH)为0.56, 产出率(Y)达63.6%, 假阳性率(FP)为0.41%. 该药效团具有较好的置信度, 产出率较高而假阳性率较低, 可用于数据库搜索发现新的具有DKAs药效团特征的活性化合物, 也可为先导化合物的改造提供帮助.     

遗传算法与药物分子设计

本文对遗传算法及其近年来在药物设计中的应用进行了较为系统的介绍。遗传算法非常适合解决组合优化问题, 它在柔性分子构象搜寻、药效基团推测、蛋白质结构预测、分子对接、全新药物设计以及组合合成中都具有很大的应用潜力。     

虚拟活性化合物的自动生成

虚拟活性化合物的自动生成是从药效团和预先设定的结构碎片出发,通过碎片选择、碎片组装和柔性构象搜索来获得虚拟活性结构。经过对HIV-1蛋白酶抑制剂药效团进行虚拟活性化合物生成,得到了16个虚拟活性化合物,通过构象分析发现生成的化合物满足药效团的限制条件。说明这一方法能够有效的生成虚拟活性结构,与药效团检索结果对比发现生成的虚拟活性结构新颖易于合成。     

含偶氮苯基团的三枝状凝胶因子的合成和凝胶性质研究

设计合成了一种中心为三乙基氨基,酰胺基作为氢键连接基团,柔性的烷基链连接偶氮苯基团的含多种分子间弱相互作用的三枝状有机凝胶因子1.由于偶氮苯基团处于分子的外缘,在THF溶液中,凝胶因子1表现出良好的光致变色行为.凝胶性能测试中,分子间存在氢键作用、π-π相互作用等使得该化合物在醇类、有机酸类和乙腈等极性溶剂中极易形成稳定的有机凝胶.在少数的非极性溶剂,如正己烷和环己烷中也可以形成稳定凝胶,并且随着溶剂极性的不同,凝胶形貌呈现出规则的纤维状或带状结构.     

促生长激素释放素三维定量构效关系及药效团模型

用比较分子场分析方法对促生长激素释放素Ｌ－６９２，４２９的系列物进行了三维定量构效研究，得到具有较强预测能力的模型并确定了母体的活性构象，用距离比较方法将Ｌ－６９２，４２９的活性构象与两个活性多肽进行了迭合，找到了可能的药效团，药效团模型显示Ｌ－６９２，４２９的氨基和四唑是氢键的给体和受体，而Ａ和Ｃ环是主要的疏水核心。     

基于结构和药效团特征的人类腺苷受体拮抗剂选择性比较

腺苷受体是重要的治疗靶标,选择性腺苷受体拮抗剂具有广泛的临床应用前景.本文通过同源模建构建了腺苷A₁、A_2B和A₃受体的结构,采用LigandScout 3.12软件分别构建了腺苷受体四种亚型的拮抗剂药效团模型.然后利用Schrödinger程序中的Induced Fit Docking模块完成受体-拮抗剂结合模式的预测,并与药效团结果进行比对.结果发现,由于结合口袋部位的残基在家族间高度保守,模建得到的各个亚型受体的初始结构活性口袋部位极为相似,无法用于亚型选择性拮抗剂的识别.而腺苷受体四种亚型拮抗剂药效团的药效特征与空间排布都不同,并与以前突变实验信息相吻合.研究结果说明,结合口袋部位的优化是模建中的关键步骤,基于配体的药效团模型所包含的一系列药效特征元素如氢键受体、氢键供体、疏水基团、芳环中心,可以很好地表征受体结合部位氢键、疏水空腔的位置及其方向.本文研究结果可以为进一步的优化同源模建结果,寻找新型的人类腺苷受体选择性拮抗剂提供理论依据.     

基于双吡啶基双西佛碱通过氢键相互作用形成的有机超分子晶体

合成了双吡啶双西佛碱(bpbd)有机分子，并用该分子进行了超分子网络晶体的组装．X射线单晶结构分析表明：在bpbd晶体中存在着分子间氢键相互作用，该氢键由吡啶环上的N原子和西佛碱H—C—N基团上的H原子相互作用而成．每一个bpbd分子同另外4个bpbd分子通过氢键相连，构成了二维网状结构；在bpbd晶体中还存在分子间π…π相互作用，并导致一维分子柱的形成．二维氢键和一维π…π的协同作用，导致了三维超分子晶体的形成。     

含有氢键供体大环化合物的构筑及其功能研究进展

含有氢键供体基团构筑的大环化合物因其结构中具有可以提供氢键供体的N—H基团,可以为大环化合物的主客体化学提供额外的分子间作用力,在分子识别、自组装以及超分子催化等领域被广泛应用.综述了近十年基于(硫)脲键、酰胺键构筑的大环化合物的合成方法及其在分子识别中的最新研究进展.为今后此类大环化合物的合成及应用提供参考.     

糖原合成酶激酶抑制剂模型的建立

选取四类共89种活性较高的糖原合成酶激酶（GSK-3）抑制剂作为分子训练集，利用CATALYST系统，经构象分析，分子叠合等过程构建出药效团模型。筛选出具有一个氢键受体，一个芳香疏水中心，两个环芳香性的药效团模型 (weight=2.4,RMS=0.50, null cost- fixed cost =104, correlation coefficient=0.95)。该模型具有较强的预测活性能力，可用于优化分子结构，找到高效低毒的化合物。     

6-氮杂吲唑类Pim-1激酶抑制剂的3D-QSAR、药效团模型研究和分子设计

Pim-1 激酶通过作用于多种信号通路或靶点影响肿瘤的发生发展,近年来被认为是肿瘤治疗的良好靶标。本文采用SYBYL-X2. 1. 1软件中的TopomerCoMFA、GALAHAD模块建立计算机模型,研究39个基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的三维定量构效关系及药效团特征元素。结果显示,TopomerCoMFA建模所得交叉验证系数（q2）和相关系数（r2）分别为0. 756和0. 951,结合外部验证表明此3D-QSAR模型具有较高预测能力及较好的统计学稳定性,同时,用等势图描述了R1、R2基团处立体场、静电场对活性的具体影响。药效团研究结果表明,含氢键受体的芳香杂环母核结构,以及侧链取代基中含有芳香杂环结构对化合物的活性贡献较大。最后根据上述模型信息新设计了15个Pim-1激酶抑制剂分子并完成活性预测及分子对接模式研究,其中4个分子的预测pIC50高于建模分子中活性最好的化合物17,Surflex-Dock分析显示新设计分子均与Pim-1激酶形成较强氢键相互作用。基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的3D-QSAR模型以及药效团模型可用于指导新型抑制剂的结构优化,为设计和开发具有较高活性的新型Pim-1激酶抑制剂提供有效帮助。