三价铑催化N-甲氧基苯甲酰胺与炔丙醇[4+1]环化合成异吲哚啉酮

含N杂环结构广泛存在于具有生物活性的药物或天然产物骨架中.本文开发了一个高效合成含N杂环骨架的方法,这类方法在近年来一直是研究热点.在最近几年,过渡金属催化C–H键活化并随后与不饱和键发生环化反应被认为是一种环境友好且原子经济性高的构建功能化杂环的方法.在这些金属催化的体系中,三价铑催化与炔烃的环化反应体系,被认为是一种高效且有实际意义的合成含N杂环的体系.在这类体系,特别是构建六元环的体系中,炔烃通常作为一个C2合成子被广泛应用.为了克服这一局限性,Chang课题组和本课题组分别独立报道了通过三价铑催化,炔烃与芳烃硝酮偶联合成吲哚啉化合物,其中炔烃作为一个C1合成子参与反应.另一方面,本课题组还报道了炔丙醇与吡咯烷苯甲酰胺通过C–H键活化合成1-异色满酮结构,其中由于电子效应,芳基-铑物种对于炔烃的插入是在炔烃的2位.基于上述工作,本文希望通过置换炔丙醇中芳基与烷基的位置,使芳基-铑物种对于炔烃插入的方向发生改变,进而生成联烯中间体,然后发生环化反应生成五元环内酰胺结构.异吲哚啉酮骨架结构也是一类重要的含N杂环结构,广泛存在于多种天然产物及药物分子中,其合成方法受到广泛关注.尽管此前已有三价铑催化C–H官能团化的方法来构建异吲哚啉酮骨架结构,但通常需要活性极高或易爆的化合物作为反应底物.因此,本文报道一类以简单的炔丙醇与N-甲氧基苯甲酰胺作为起始原料,通过一步[4+1]环化合成异吲哚啉酮骨架结构.本文完成了32个不同官能团取代的异吲哚啉酮骨架结构的合成,反应均可以以中等到良好的收率得到目标产物.另外还进行了放大实验,结果表明可以以克级规模制备异吲哚啉酮化合物,反应剩余的Ag2CO3以及生成的单质银可以回收(收率78%).总之,我们将N-甲氧基苯甲酰胺与炔丙醇在三价铑催化作用下通过C–H键活化的方法环化高效合成N-取代的异吲哚啉酮骨架结构,且该骨架结构含有一个手性中心.催化体系温和,官能团容忍度好.     

三价钴催化下N–S键辅助的非氧化条件下经碳氢活化合成异喹啉（英文）

异喹啉是非常重要的杂环化合物,广泛应用于有机合成中,也是构成药物和材料分子的核心骨架.很多异喹啉类的生物碱都由异喹啉基本骨架构成,它们都有一定药理活性和生物活性,包括抗真菌、抗癌、抗心律失常、阵痛麻醉和降血压等功效.迄今已知的含异喹啉骨架的生物碱超过1000种,是生物碱中最多的一类.传统的合成异喹啉的方法需要官能化的原料和强酸,反应条件比较苛刻,合成步骤繁琐.例如Larock课题组利用钯催化将邻溴官能化的亚胺与炔烃环化偶联,合成了一系列异喹啉化合物.而过渡金属催化合成异喹啉是一种能够有效合成多种取代基异喹啉的方法.在过去的几十年中,通过碳氢活化策略合成杂环化合物的方法得到迅猛发展,从而使得大量的芳基化合物都能作为反应的起始原料.尤其是铑、铱、钯、钌等过渡金属都能催化芳烃的碳氢活化,从而合成异喹啉化合物.Fagnou课题组最早报道了氧化条件下利用三价铑催化剂经碳氢键活化与炔烃偶联合成异喹啉的方法.随后,众多研究组利用氧化型导向基策略在无外加氧化剂条件下高效、高选择性地合成了异喹啉.除了利用三价铑催化剂之外,利用二价钌催化剂通过碳氢活化策略也能实现类似反应.但是,这些反应体系都必须使用铑和钌等贵金属催化剂,极大地限制了该合成异喹啉方法的应用前景.近年来,数个研究组将地球上储量丰富、便宜有效的钴络合物作为催化剂应用到芳烃的碳氢键活化反应中,在简单的反应条件下合成了各种杂环化合物.对于一些反应,三价钴催化与三价铑催化能形成互补.最近,Kanai,Ackermann和Sundararaju几乎同时报道了三价钴催化肟谜的碳氢键活化,并在无外加氧化剂条件下实现了其与炔烃的偶联反应,高效地合成了异喹啉,在该类反应中以氮–氧键断裂作为内部氧化剂.但是在钴催化条件下氧化性的氮–硫键作为内部氧化剂辅助碳氢键活化的反应尚无报道.本课题组最近报道了芳基酮的N-亚磺酰亚胺与烯烃和胺化试剂的偶联反应,经N–S键断裂,高效合成了喹唑啉.本文利用三价钴催化剂在无外加氧化剂条件下实现了芳基酮N-亚磺酰亚胺与炔烃的偶联,反应经历了碳氢键活化和氮硫键断裂得到异喹啉.此反应对端炔和内炔底物均适用.为了初步了解反应机理,我们利用分子内竞争的方法进行了动力学同位素效应测定,结果表明碳氢键断裂过程可能是反应的决速步骤.结合文献结果,提出了可能的反应机理.     

三价钴催化下N-S键辅助的非氧化条件下经碳氢活化合成异喹啉

异喹啉是非常重要的杂环化合物,广泛应用于有机合成中,也是构成药物和材料分子的核心骨架。很多异喹啉类的生物碱都由异喹啉基本骨架构成,它们都有一定药理活性和生物活性,包括抗真菌、抗癌、抗心律失常、阵痛麻醉和降血压等功效。迄今已知的含异喹啉骨架的生物碱超过1000种,是生物碱中最多的一类。传统的合成异喹啉的方法需要官能化的原料和强酸,反应条件比较苛刻,合成步骤繁琐。例如Larock课题组利用钯催化将邻溴官能化的亚胺与炔烃环化偶联,合成了一系列异喹啉化合物。而过渡金属催化合成异喹啉是一种能够有效合成多种取代基异喹啉的方法。在过去的几十年中,通过碳氢活化策略合成杂环化合物的方法得到迅猛发展,从而使得大量的芳基化合物都能作为反应的起始原料。尤其是铑、铱、钯、钌等过渡金属都能催化芳烃的碳氢活化,从而合成异喹啉化合物。 Fagnou课题组最早报道了氧化条件下利用三价铑催化剂经碳氢键活化与炔烃偶联合成异喹啉的方法。随后,众多研究组利用氧化型导向基策略在无外加氧化剂条件下高效、高选择性地合成了异喹啉。除了利用三价铑催化剂之外,利用二价钌催化剂通过碳氢活化策略也能实现类似反应。但是,这些反应体系都必须使用铑和钌等贵金属催化剂,极大地限制了该合成异喹啉方法的应用前景。近年来,数个研究组将地球上储量丰富、便宜有效的钴络合物作为催化剂应用到芳烃的碳氢键活化反应中,在简单的反应条件下合成了各种杂环化合物。对于一些反应,三价钴催化与三价铑催化能形成互补。最近, Kanai, Ackermann和Sundararaju几乎同时报道了三价钴催化肟谜的碳氢键活化,并在无外加氧化剂条件下实现了其与炔烃的偶联反应,高效地合成了异喹啉,在该类反应中以氮–氧键断裂作为内部氧化剂。但是在钴催化条件下氧化性的氮–硫键作为内部氧化剂辅助碳氢键活化的反应尚无报道。本课题组最近报道了芳基酮的N-亚磺酰亚胺与烯烃和胺化试剂的偶联反应,经N–S键断裂,高效合成了喹唑啉。本文利用三价钴催化剂在无外加氧化剂条件下实现了芳基酮N-亚磺酰亚胺与炔烃的偶联,反应经历了碳氢键活化和氮硫键断裂得到异喹啉。此反应对端炔和内炔底物均适用。为了初步了解反应机理,我们利用分子内竞争的方法进行了动力学同位素效应测定,结果表明碳氢键断裂过程可能是反应的决速步骤。结合文献结果,提出了可能的反应机理。     

水相中无碱条件下N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺的5-外型氮杂环化反应

发展了一种水相中无碱辅助的N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺的5-外型环化反应.该反应条件温和、反应高效、底物适用性广,可以以中等至优秀的收率合成得到一系列不同取代的N-甲氧基异吲哚-1-酮化合物,N-保护基对反应起到了促进作用.反应过程中,N-甲氧基保护基充当了分子内碱的角色,帮助了酰胺氮负离子的形成.通过反应温度的调控,实现了N无保护的异吲哚-1-酮化合物的合成.发展的以N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺为原料实现异吲哚-1-酮的绿色合成方法,是众多异吲哚-1-酮合成方法中的一种重要补充.     

基于C—H键官能团化/环化串联策略构建吲哚酮分子骨架的研究进展

吲哚酮尤其是3,3-二取代吲哚酮化合物具有重要的生物活性作用,其合成方法的研究已成为有机化学的热点领域.近年来,以N-芳基丙烯酰胺为起始原料,通过与自由基的加成、环化反应构建吲哚酮骨架的研究受到广泛关注.综述了基于C—H键官能团化/环化串联策略构建3,3-二取代吲哚酮骨架分子的研究进展,并对反应的机理进行了概括总结.     

钌(Ⅱ)-催化芳胺C—H键与炔丙醇的高选择性[3+2]环化反应

报道了一种简便有效的Ru(Ⅱ)-催化芳胺C—H键与炔丙醇的高选择性[3+2]环化反应,能够高效构建含有羟基功能基的吲哚骨架结构,为进一步衍生更加复杂有用的药物分子提供简便的合成渠道.同时研究了该反应的动力学同位素效应,实验结果表明C—H键活化可能属于整个反应历程的决速步骤.     

炔烃分子内环化反应合成含氮杂环化合物研究进展

分子内氮原子参与的炔烃环化反应是构成含氮杂环化合物(例如吲哚类化合物等)的最重要途径之一. 从两个方面对分子内氮杂原子与炔的环化反应研究新进展进行了综述: 过渡金属催化分子内环化反应和分子内亲电环化反应. 此外, 对环化反应的机理也做了较详细的描述.     

由N-芳基酰胺和重氮乙酸乙酯合成吲哚

J.Am.Chem.Soc.2008,130,13526～13527吲哚杂环结构广泛存在于天然产物和许多药物分子中,因此长期以来吲哚类化合物的合成一直受到重视.迄今已报道了多种方法用于合成这类杂环化合物,包括Fischer吲哚合成法、邻炔基苯胺的环化、还原环化以及过渡金属     

无金属催化烯烃自由基环化合成多氟取代吲哚酮

一种无金属催化的活泼烯烃与全氟碘代丁烷自由基环化合成含氟吲哚酮的反应被发展。 在廉价易得的的偶氮二异丁腈(AIBN)介导下, 多种N-芳基丙烯酰胺类化合物与全氟碘代丁烷发生自由基串联环化反应,以53%~85%的产率合成了一系列的潜在生理活性的多氟取代吲哚酮。 此工作为潜在药用价值的多氟取代吲哚酮合成提供了一条高效、廉价、绿色的新途径。     

Rh(Ⅱ)催化吲哚衍生物[3+3]环化机理及产物性质分析

采用密度泛函理论研究了双铑催化3-重氮吲哚啉-2-亚胺与2H-吖丙因[3+3]内环化反应过程. 该过程主要包含铑金属卡宾体形成、 C―N键活化裂解和吲哚啉[3+3]内环化反应. 研究结果表明, 双铑催化剂发生偶联作用, 促进C-N偶联及2H-吖丙因C―N键裂解; 反应控速步骤为吲哚[3+3]环化反应过程, 铑催化剂在[3+3]环化前脱出. 对产物吡嗪并吲哚类化合物光电性质的分析表明产物具有较低空穴重组能, 吸收与荧光发射光谱存在较大斯托克斯位移. 因此该产物可作为潜在的空穴传输材料和荧光发射材料.     

Rh(II)催化3-重氮吲哚酮与烯基叠氮的烯化/环化反应合成螺吡咯啉吲哚酮

螺吡咯啉吲哚酮化合物含有两种重要氮杂环,由于其独特的结构骨架和存在于天然产物而被广泛关注.吲哚酮的3位与其它环状化合物以螺环形式结合的结构特点是该结构具有潜在药物活性和合成价值的基础,例如抗癌和抗菌活性,以及在合成新配体和有机催化剂上的应用.目前,尽管合成螺吲哚酮的策略已有1,3-偶极环加成、亲核加成及还原环化等,但是发展简单高效的构建螺吲哚酮化合物的方法仍具有很大的吸引力.烯基叠氮同时含有叠氮和烯基两个单元,被广泛应用于构建氮杂环.另一方面,重氮化合物被广泛用作偶联环化合成的底物.基于在叠氮化学和杂环合成方面的工作,我们设想利用3-重氮吲哚-2-酮和烯基氮的环化反应构建螺吲哚酮化合物.文献中有关烯基叠氮和重氮化合物反应的报道较少,主要涉及铑催化的环丙烷化和铜催化的环戊烯合成,在这些反应中烯基叠氮作为二元合成子参与反应,而其它类型的反应鲜有报道,因此我们设想利用烯基叠氮作为三元合成子来参与反应成环.在我们开展工作的同时, Katukojvala小组率先发表了铑催化的重氮烯和烯基叠氮的环化反应构建1-吡咯啉.本文报道了3-重氮吲哚酮和烯基叠氮在铑催化下发生[1+1+3]环化,构建一系列螺吡咯啉吲哚酮化合物.研究从反应条件优化开始,通过对催化剂、原料比、溶剂和温度等参数的筛选,确定了最佳反应条件为1a/2a(1/7), Rh_2(TFA)_4(2.5mol%), 1,2-二氯乙烷(0.1mol/L), 60°C.在标准条件下完成了21个不同基团取代的螺吡咯啉吲哚酮化合物的合成,最高收率可达91%,证实了该反应的普适性.当重氮底物的N原子上不含取代基或取代基为甲基、苄基、苯基、苯甲酰基和磺酰基时,反应均可以顺利发生,其中苯甲酰基和对甲苯磺酰基取代的底物的反应可取得90%以上的收率.对于重氮和烯基叠氮底物的苯环上含有卤素、甲基和甲氧基等取代基时,反应同样可以顺利进行,以中等收率得到对应产物,电子效应对反应效果影响不大,而存在位阻效应时反应收率略有降低.当降低反应温度或缩短反应时间,可以从反应体系中同时分离得到螺吡咯啉吲哚酮和重氮底物3位乙烯基化的产物.进一步实验表明, 3-烯基吲哚酮可以在标准条件下与烯基叠氮反应,以中等收率得到模板产物.该对照实验表明3-烯基吲哚酮是反应过程中的关键中间体.该反应条件温和,简单高效,底物适用范围广,为构建具有潜在生物活性的螺吲哚酮骨架提供了新的选择.     

手性磷酸催化的C（3）-取代吲哚和甲基乙烯基酮不对称串联反应

3位含有季碳手性中心的吲哚啉并环化合物是一类非常重要的化合物, 广泛存在于各种天然产物和具有生物活性的分子中. 化学家们发展了多种有效的途径来合成这类化合物. 其中以方便易得的吲哚衍生物为起始原料, 利用不对称去芳构化\环化串联的方法最为简单高效, 但多数工作都是从色胺或色醇衍生物出发, 合成二氢吡咯并吲哚啉或二氢呋喃并吲哚啉化合物. 因此, 发展其他类型的吲哚衍生物的不对称去芳构化\环化反应显得非常有必要. 作者课题组发展了手性磷酸催化的吲哚衍生物与甲基乙烯基酮的不对称Michael加成\环化串联反应. 以5 mol% (R)-SPINOL为骨架的手性磷酸(R)-4c为催化剂, 以中等到良好的收率和优秀的对映选择性构建了一系列手性吲哚[2,3-b]并氢化喹啉化合物, 而且该催化体系对于克级规模反应同样能够获得很好的结果.     

铜催化烯烃氰烷基化成环合成含氰吲哚酮

发展一种简单、高效的铜催化活泼烯烃氰烷基化成环合成吲哚酮的方法。 在CuI/DTBP(叔丁基过氧化物)催化作用下, N-芳基丙烯酰胺类化合物与α-氰基偶氮试剂发生自由基环化反应, 高效地合成了一系列含α-氰基季碳中心的吲哚酮, 并探讨了其反应机理。 该方法底物适用范围较广、反应体系温和, 催化体系廉价。     

银催化的串联自由基环化合成3,3'-双取代氧化吲哚

发展了一种通过银催化氧化环丙醇开环对N-芳基丙烯酰胺的双键的双官能团化合成3,3'-双取代氧化吲哚的新方法,这个反应经历了环丙醇的自由基氧化开环和碳氢官能团化串联环化过程,条件温和,官能团兼容性好.     

Zn/Ni双金属接力催化:一锅法分子内环异构化/分子间酰胺化反应构建噁唑衍生物

报道了一种新型的Zn/Ni双金属接力协同催化的串联反应,该方法通过Zn（OTf）₂和Ni（ClO₄）₂·6H₂O协同接力催化,一锅法进行分子内环异构化/分子间酰胺化反应构建噁唑衍生物.产物的形成主要是由Zn（OTf）₂活化炔丙基酰胺的三键,发生分子内的环化反应构建噁唑啉中间体,由Ni（ClO₄）₂·6H₂O催化3-羟基-2-苯甲基-异吲哚啉-1-酮类化合物形成酰亚胺离子,继而由噁唑啉中间体与酰亚胺离子发生分子间酰胺化反应实现了噁唑分子的合成.优化部分的对比实验证实Zn（OTf）₂和Ni（ClO₄）₂·6H₂O的存在对于该串联反应都是必须条件.大体而言,所有反应都是将各反应物和试剂一次性加入,在空气氛围下100℃加热进行反应.含有不同类型给电子取代基、含有不同富电子的芳环、含有不同吸电子取代基的炔丙基酰胺都可以顺利地和3-羟基-2-苯甲基-异吲哚啉-1-酮反应得到相应的噁唑衍生物,相比而言,含有吸电子基团的炔丙基酰胺比含有给电子基团或富电子的炔丙基酰胺所得到的产物的收率要低一些,这可能是因为含有吸电子基团的炔丙基酰胺所得到的噁唑啉中间体活性较低.3-羟基-2-苯基异吲哚啉-1-酮类化合物、3-羟基-2-苯甲基异吲哚啉-1-酮类化合物和3-羟基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮类化合物对反应同样表现出了良好的兼容性.该方法反应条件简单、原子经济性高、官能团兼容性好,对噁唑衍生物合成和酰亚胺离子形成具有重要的意义.     

1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)立体选择性催化合成噁唑啉-2-(硫)酮衍生物

以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂,在无其它金属催化条件下,炔丙醇与异氰酸酯(或硫氰酸酯)进行亲核加成/环化反应,合成了一系列多取代的噁唑烷-2-(硫)酮衍生物,收率为75%~95%.该反应经5-exo-dig环化机制,高度立体选择性地得到Z-式芳亚甲基取代产物,为噁唑啉酮的骨架合成提供了简单快速的合成方法.     

3-仲氨基氧杂环丁烷-3-腈衍生物的合成

以仲胺、氧杂环丁-3-酮和三甲基氰硅烷为原料,无水甲醇为溶剂,无需催化剂,一步反应合成目标化合物3-仲氨基氧杂环丁烷-3-腈衍生物（1a~1d）,产物结构经1H NMR和ESI-MS表征。并以异吲哚啉、氧杂环丁-3-酮和三甲基氰硅烷的反应为模型反应,考察影响产物1a收率的主要因素,确定最佳反应条件为：物料摩尔比为n（异吲哚啉）: n（氧杂环丁-3-酮）: n（三甲基氰硅烷）= 2.0 : 1 : 2.5;反应溶剂为无水甲醇,在65 ℃反应6 h。在最佳反应条件下,化合物1a收率78.3 %。对于目标化合物的应用进行了研究,发现化合物1a与苯基溴化镁在四氢呋喃溶剂中,室温反应5 h,得到2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉（4）和 [3-(异吲哚啉-2-基) 氧杂环丁烷-3-基](苯基)甲酮（5）,收率分别为40.1 %和31.5 %。     

铑催化吲哚C(4)—H选择性活化构建氮杂-螺[4,5]吲哚骨架※

螺环吲哚是天然产物和药物化学中的一类重要骨架, 通过导向基团导向的C—H键活化反应已经成为构建螺环吲哚的重要方法. 目前在吲哚的吡咯片段上引入螺环结构已经比较成熟, 然而在吲哚的苯环片段上引入螺环还存在挑战. 以过渡金属铑催化, 选择性地活化吲哚C(4)—H键, 高效构建了氮杂-螺[4,5]吲哚骨架.     

碘催化的2-炔基苯胺与二硒醚的亲电环化反应

研究了碘催化的2-炔基苯胺与二硒醚的亲电环化反应. 结果表明, 在碘单质(0.2 mmol)、 2-炔基苯胺(0.2 mmol)、 二硒醚(0.1 mmol)和甲苯(2 mL)共存体系中, 反应温度为110℃时, 2-炔基苯胺与二硒醚能发生亲电环化反应, 生成相应的3-硒取代吲哚化合物, 产率为中等到良好. 该反应在无金属催化的条件下进行, 为合成官能团吲哚提供了一种新途径.     

基于双重碳氢活化的γ,δ-不饱和酰胺与炔烃的脱氢环化反应

吡啶酮是一类重要的含氮杂环骨架,广泛存在于天然产物和药物分子中,是重要的化学转化中间体,其合成与修饰是现代医药学及化学领域的研究热点之一。杂环母核的官能团化修饰是该类化合物较为常见的衍生方式,但要求特定位点的反应基团预组装。相较而言,两个片段分子的直接偶联环化,是更为直接且具备较高实用性的合成类似杂环分子库的方式。近年来,过渡金属催化的丙烯酰胺与炔烃的氧化偶联制备吡啶酮类化合物取得了长足进展,关键活化步骤为过金属催化剂对酰胺β位sp2碳氢键的活化。然而,通过对更加易得的烷基酰胺进行sp3碳氢键活化制备杂环骨架依然具有较高的挑战性。其原因主要在于较低的α-酸性使得酰胺的脱氢反应变得异常困难。本课题组最近报道了温和条件下,铱催化的酰胺、酸及酮的空气脱氢反应。反应中产生的烯丙基-铱中间体被认为提高了酰胺的α-酸性,从而加速了脱氢过程。在此基础上,我们报道一种铑(Ⅲ)催化的γ,δ-不饱和酰胺与炔烃类化合物的脱氢环化新方法,制备一系列多取代的吡啶酮类化合物。催化循环历经酰胺导向铑(Ⅲ)对底物β位点的sp3碳氢活化,进而脱氢生成共轭的双烯酰胺中间体,随后酰胺基团再次导向铑(Ⅲ)对β位的sp2碳氢活化,进而与炔烃进行插入,环化获得吡啶酮。该反应对各种官能团具有较好的容忍性。γ-烯基结构不但促进第一步的酰胺脱氢,而且是杂环产物后修饰的重要位点。机理实验表明双烯酰胺的确为反应中间体之一。核磁实验显示酰胺脱氢迅速,而控制实验则表明炔烃的插入过程的选择性与其电性有密切的关系,有可能参与了该反应的速控步。