新型2-溴苯酰胺类小分子CCR5拮抗剂的合成及其GTPγS结合性

以2-羟基-5-溴苯甲醛为起始原料,经取代,还原和NBS溴化反应制得5-溴-2-(4-氯苯甲氧基)溴甲苯(3);以4-哌啶酮盐酸盐为原料,经保护,还原和缩合反应制得N-烯丙基-2-溴-N-哌啶基苯酰胺(7);3和7经取代反应合成了一个新型的非肽类小分子CCR5拮抗剂——N-烯丙基-2-溴-N-{N-[2-(4-氯苯甲氧基)-5-溴苄基]-4-哌啶基}苯酰胺(8),总产率32.5%,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和ESI-MS表征。用GTPγS法测试了8的生物结合性。结果表明:8的生物结合性与TD0232接近,其IC50为(8.12±0.3)nmol·L-1。     

4-[4’-(二乙基氨基)苯乙烯基]-N-(4″-乙氧基苯基)-N-(4-氨基苯基)苯胺的合成

对硝基苯胺和对碘苯乙醚经取代反应制得4’-硝基-(4-乙氧基苯)苯胺(3);3与对氟苯甲醛经取代反应制得含乙氧基的脂溶性中间体4-[(4’-乙氧基苯基)(4″-硝基苯基)氨基]苯甲醛(5);5与4-N,N-二乙基胺基苄基三苯基鏻盐经Witting成烯反应后经Pd/C催化、水合肼还原合成了新化合物4-[4’-(二乙基氨基)苯乙烯基]-N-(4″-乙氧基苯基)-N-(4-氨基苯基)苯胺,其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征。     

甲磺酸洛美他派的合成工艺改进

以9-芴甲酸为起始原料经亲核取代反应和N-酰基化反应制得N-(2,2,2-三氟乙基)-9-(4-溴丁基)-9H-芴基-9-甲酰胺(4);4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸与N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶反应制得中间体N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(7);7在4 mol·L-1HCl二噁烷溶液中脱除保护基制得N-(哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺盐酸盐(8);8与4在K2CO3作用下反应制得洛美他派(9);9与甲磺酸经成盐反应合成了甲磺酸洛美他派,总收率36.4%,其结构经1H NMR,IR和HR-ESIMS确证。     

N-(2-氯乙基)-N'-2-(O~6-苄基-9-鸟嘌呤基)乙基-N-亚硝基脲的合成

以O~6-苄基鸟嘌呤为原料,经取代反应和盖布瑞尔反应制得N9-(2-胺基)乙基-O6-苄基鸟嘌呤(4);4与异氰酸酯经取代反应和经亚硝化反应合成了N-(2-氯乙基)-N'-2-(O6-苄基-9-鸟嘌呤基)乙基-N-亚硝基脲(6)。4和6为新化合物,其结构经UV-Vis,1H NMR,13C NMR,IR和HR-ESI-MS表征。     

3αR-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-(3H)-酮的合成

在O-烯丙基-N-9-蒽甲基溴化辛可宁的催化下,1-苄基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮与溴化苄经不对称苄基化反应制得(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(3); 3脱除Bn保护基并经Boc保护转化为(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(5); 5与甲基肼在乙醇中经环化反应合成了Capromorelin的关键中间体3αR-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-(3H)-酮,收率70%, ee值69.1%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS（ESI）确证。     

4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐的合成

4-甲酸乙酯哌啶与溴苄反应,再经酰胺化和氨化反应制得关键中间体4-氨基-1-苄基哌啶(5);5与2,2-二溴二乙醚经环化反应制得N-苄基-4-(4-吗啉)哌啶,再经成盐,加氢合成了4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐(1,总收率24.9%),1的结构经1HNMR,IR和GC-MS确认。     

脂蛋白脂酶激活剂艾溴利平类似物的合成

合成了两个新型的艾溴利平类似物——N-2 -硝基-4-氯苯基-4-[(膦酸二乙酯基)甲基]苯甲酰肼(5,总收率28.1％)和N-2-四氮唑基-4-氯苯基-4-[(膦酸二乙酯基)甲基]苯甲酰胺(7,总收率30.5％).以对氯甲基苯甲酸为原料,经酯化、水解和酰氯反应制得中间体4-[(膦酸二乙酯基)甲基]苯甲酰氯(4);4与2-硝基-4-氯苯肼盐酸盐反应合成了5.4先与2-氨基-5-氯苯腈反应制得N-2-氰基-4-氯苯基-4-[(膦酸二乙酯基)甲基]苯甲酰胺(6);6再与叠氮化钠反应合成了7.其结构经1 H NMR和IR表征.     

(S)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]戊醛的合成

以L-谷氨酸为起始原料,经重氮化、羧基还原、羟基保护、内酯还原、脱保护基及氧化等7步反应合成了Goniothalalmin类似物的关键中间体——(S)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]戊醛(8),总收率12%。8为新化合物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HR-MS表征。     

N-丁基-1-脱氧野尻霉素的合成新方法

以2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-葡萄糖为原料,经4步反应制得中间体2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖酸-δ-内酰胺(6);在碱性条件下6与正溴丁烷进行氮原子上的烃基化反应得N-丁基-2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖酸-δ-内酰胺(7);用氢化铝锂将7的羰基还原为亚甲基得N-丁基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧野尻霉素(8);8经催化氢解脱去苄基合成了N-丁基-1-脱氧野尻霉素,其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。     

达比加群酯中间体3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯的合成

以对氨基苯腈为起始原料,经胺化反应制得N-(4-氰基苯基)甘氨酸(4);4与N-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酰基]-N-2-吡啶-β-丙氨酸乙酯(5)经酰胺化后经闭环反应,合成了达比加群酯的关键中间体——3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯,总收率79.6%,其结构经~1H NMR和ESI-MS确证。     

C5a受体拮抗剂W-54011的合成

以7-甲氧基-1-萘满酮为原料,经Wittig反应、去甲基化、烯醇互变和Jones氧化反应等制得关键中间体7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸(4); 4-异丙基苯胺和4-(二甲基胺基)苯甲醛经过还原胺化反应得(E)-4-{[(4-异丙基苯基)亚胺基]甲基}-N,N-二甲基苯胺(6); 4转化为相应的酰氯后与6反应合成N-[4-(二甲基氨基)苄基]-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲酰胺(W-54011),总收率24%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS（ESI）表征。      

新型4-氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以香草醛为起始原料,与1-溴-3-氯丙烷经烷基化反应后,再与盐酸羟胺反应制得4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯腈(3);3经硝酸硝化、铁粉还原后,与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制得N-[5-(3-氯丙氧基)]-2-腈基-4-甲氧基苯基-N,N-二甲基甲酰胺(6);6与3-氯-4-氟苯胺合环后与芳香醚经取代反应合成了7个新型的4-氨基喹唑啉衍生物(9a~9g),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和元素分析表征。初步生物活性测定结果表明:在用药量为10μmol·L-1时,N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[3-(2-氯基苯氧基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(9d)和5-氯-2-【3-{4-[(3-氯-4-氟苯基)胺]-6-甲氧基喹唑啉}-7-氧丙氧基】苯甲醛(9g)对人乳腺癌细胞Bcap-37的抑制率分别为61.4%和78.9%。     

O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚的合成

以对氨基苯酚（1）为原料,经氨基的羟乙基化、酚羟基的苄基保护、氯代、脱保护制得N,N-二 (2-氯乙基) -对氨基苯酚（5）;在碳酸铯作用下,5与溴丙炔经O-烷基化反应合成了新化合物--O-炔丙基-N, N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MS表征。     

新型1-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪衍生物的合成

以二乙醇胺为原料,经溴化、环合、N-烷基化和还原4步反应制得关键中间体——4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]苯胺(4);4与酰氯经酰基化反应合成了11个新型的1-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪衍生物,其结构经1H NMR,FT-IR,ESI-MS和元素分析表征。     

N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)氨基乙酰胺的合成与抗肿瘤活性

采用衍生法,在N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基]脂肪酰胺酰基的α-位,插入氨基,设计合成了N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)氨基乙酰胺衍生物.以4,4-二甲基-1-芳基-3-戊酮为原料,经4-叔丁基-5-苄基-2-氨基噻唑(3),再经氯乙酰化和取代反应得21个N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)氨基乙酰胺(1),其结构经~1H NMR、~(13)C NMR和元素分析确证.噻唑蓝(MTT)法体外抗肿瘤活性测试表明,该类新化合物对肺癌细胞(A549)、宫颈癌细胞(Hela)和乳腺癌细胞(MCF-7)具有抗肿瘤活性.其中N-[4-叔丁基-5-(胡椒基)噻唑-2-基]吗啉基乙酰胺(1t)对Hela细胞的抑制活性最好;对优选化合物1t进行了AO/EB双染和细胞周期实验,流式细胞仪分析表明,化合物1t可显著诱导肿瘤细胞凋亡,阻滞Hela细胞有丝分裂在S期.     

分子内叠氮酰氯的Schmidt反应合成(R)-苯并吲哚里西定

5-溴戊酰氯与手性助剂(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮经酰胺化反应制得手性酰胺(3);3与叠氮钠反应得烷基化前体(4);以苄溴为烷基化试剂,碱辅助在酰胺羰基邻位引入苄基高立体选择性地制得手性酰胺[(R)-5],dr>99/1。用H2O2脱除(R)-5中的助剂结构单元得多米诺反应的前体手性叠氮羧酸[(R)-6];用草酰氯预处理(R)-6,原位制得叠氮酰氯,随即以四氯化锡来实现分子内Schmidt反应,苯环原位捕获重排中间体合成内酰胺[(R)-7],92%ee;用红铝还原(R)-7合成了(R)-苯并吲哚里西啶,收率85%,总收率40.6%,其结构经1H NMR,13C NMR和IR确证。     

N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素的合成及其降血糖作用

以具有降血糖活性的达格列净、卡格列净和脱氧野尻霉素为参照,设计合成了新化合物N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(A)。以2-氯-5-硝基苯甲酸为原料,先将羧酸转化为酰氯、再经Friedel-Crafts酰基化、羰基还原及硝基还原,合成了中间体2-氯-5-氨基-4'-乙氧基二苯基甲烷;另一方面,以单丙酮葡萄糖为原料,经选择性氧化和水解反应得到5-氧化-D-葡萄糖。该化合物和2-氯-5-氨基-4'-乙氧基二苯基甲烷发生双还原胺化反应得到化合物A的粗品。将粗品A与乙酸酐反应,经柱色谱分离得到高纯度的四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(B),再将其水解制得纯的化合物A。将化合物A口服给药SD大鼠后,发现该化合物可以降低SD大鼠血糖,增加尿量和葡萄糖从尿液中的排出。     

反-4-羟甲基哌啶-3-醇的合成

以4-羟甲基吡啶为原料,经苄基保护、硼氢化钠的还原、硼氢化氧化和脱苄基保护等四步反应得到新型5-羟色胺受体激动剂的关键中间体反-4-羟甲基哌啶-3-醇。总收率达55. 7%。产物结构经IR、1H NMR和MS分析确证,并对合成工艺进行了优化。     

含三氟甲基吡啶酰胺结构的N-氰基磺酰亚胺衍生物的合成及生物活性

采用活性亚结构拼接法,设计合成了系列新型含三氟甲基吡啶酰胺结构的N-氰基磺酰亚胺类衍生物,其结构经1H NMR、~(13)C NMR、~(19)F NMR和HRMS进行了表征.评估了它们对柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv. citri)、烟草青枯病菌(Ralstoniasolanacearum)和水稻白叶枯病菌(Xanthomonasoryzaepv.oryzae)的杀菌活性及对小菜蛾(Plutella xylostella)的杀虫活性.结果表明,部分化合物表现出了良好的抗菌活性和中等的杀虫活性.其中,在200 mg/L质量浓度下,3-氯-(2-(N-氰基-S-(3,4-二氟苄基)磺酰亚胺酰基)乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(G10)对柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌和水稻白叶枯病菌的抑制率分别为67%、53%和48%,3-氯-(2-(N-氰基-S-(2,5-二氟苄基)磺酰亚胺酰基)乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(G17)对柑橘溃疡病菌的抗菌活性为69%,(2-(S-(2-溴-4-氟苄基)-N-氰基磺酰亚胺基)乙基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(G14)对水稻白叶枯病菌的抑制率为49%.在100 mg/L时,(2-(S-(4-溴-2-氟苄基)-N-氰基磺酰亚胺基)乙基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(G1)、3-氯-(2-(N-氰基-S-(3-氟苄基)磺酰亚胺基)乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(G7)、3-氯-(2-(N-氰基-S-(2,4-二氟苄基)磺酰亚胺酰基)乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(G8)和G10也有中等的杀菌活性,在测试浓度下,部分化合物的活性略高于对照药剂或与之相当.此外,在500mg/L时,化合物G10和3-氯-(2-(N-氰基-S-(4-异丙基苄基)磺酰亚胺基)乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(G11)对小菜蛾的致死率分别为77%和70%.     

瑞戈非尼合成工艺研究

4-氨基-3-氟苯酚（2）和4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（3）经亲核取代反应制得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（4）; 4与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯（5）缩合得4-[4-[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]氨基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（6）;6再用丙酮/水重结晶制得瑞戈非尼（1）,其结构经¹H NMR、 ¹³C NMR、 MS（ESI）和元素分析确证,晶型与原研一致。按优化后的合成工艺进行公斤级规模放大,产品总收率48.5%（以3计）,纯度99.86%。