2/3-取代硫基-5-邻羟基苯基唑类化合物的合成及抑菌活性

根据生物活性叠加原理,将"邻羟基苯基"和"唑类杂环"分子片断合理组合,设计合成了三个系列12种新型2/3-取代硫基-5-邻羟基苯基唑类化合物5a～7d.水杨酸甲酯在乙醇中与水合肼反应生成水杨酰肼,水杨酰肼与二硫化碳或硫氰酸铵和盐酸反应,生成5-邻羟基苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫酮(2),5-邻羟基苯基-1,3,4-噻二唑-2-硫酮(3)和5-邻羟基苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(4),最后在碱性条件下与(取代)卤代苯乙酮发生烷基化反应生成目标化合物.目标化合物的结构经1HNMR,IR和元素分析等表征确认.抑菌测试表明,质量浓度为0.01%时,对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率高达92%以上,具有强抑菌活性;对金黄色葡萄球菌抑菌率高达82%以上,具有较强的抑菌活性;这表明目标化合物对不同菌株具有广谱抑菌活性,是一类极具潜力的抗真菌、抗革兰氏阴性菌化合物.构效分析表明,苯乙酮环上取代基的类型对化合物抑菌活性有重要影响,引入Cl,Br等卤原子,能显著增强化合物的抑菌活性,而引入CH3供电基团,能降低其抑菌活性.     

N-[1-(取代苯基)乙基]-2-羟基苯甲酰肼的合成、表征及抑菌活性

依据邻羟基二苯醚及芳香肼类化合物的抗菌特性, 以邻羟苯基为分子核心, 酰肼键为桥基, 设计合成了7种未见报道的N-(取代苯基)乙基-2-羟基苯甲酰肼类化合物. 以水杨酸甲酯为原料, 经肼解反应后与取代苯乙酮缩合, 再与硼氢化钠反应制得目标化合物, 化合物结构经IR, ¹H NMR和元素分析等证实. 抗菌活性测试结果表明, 该类化合物对不同菌株的抑菌活性具有明显的选择性和特异性. 当质量浓度为1×10^-4 g/mL时, 化合物3b和3e对大肠杆菌和白色念珠菌的抑菌率高达100%, 有极强的抑菌活性; 所有化合物对金黄色葡萄球菌的抑菌率均大于70%, 有一定的抑菌活性. 构效关系分析结果表明, 苯基中引入Cl或Br等卤原子能显著增强化合物的抑菌活性, 而引入-NO₂及-CH₃基团则会降低其抑菌活性.     

3-(N-取代苯基-2-乙酰胺基)硫基-4-N-取代邻羟苯基亚胺基-5-甲基-1,2,4-三唑类化合物的合成及生物活性研究

以对称二氨基硫脲为原料,与冰醋酸反应生成5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮(1);在弱酸性条件下,1与取代水杨醛反应生成席夫碱中间体5-甲基-4-(N-取代邻羟苯基)亚胺基-1,2,4-三唑-3-硫酮(2a～2c);最后在碱性条件下分别与N-取代苯基-2-氯乙酰胺发生烷基化反应生成15种未见报道的目标化合物3-(N-取代苯基-2-乙酰胺基)硫基-4-(N-取代邻羟苯基)亚胺基-5-甲基-1,2,4-三唑(3a～3o),其结构经IR,1H NMR,13C NMR确证.初步生物测试表明,质量分数为0.01%时,3a～3o对白色念珠菌的抑菌率均达90%以上,具有很强的抑菌活性;对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抑菌率达80%以上,具有较强的抑菌活性.     

1-(4-取代苯基)-4-苯基-5-(2-羟基苄基)氨基-1,2,3-三唑类衍生物的合成及抑菌活性

将邻羟苯基引入1,2,3-三唑结构中, 设计合成了10个1-(4-取代苯基)-4-苯基-5-取代-1,2,3-三唑类衍生物. 首先, 以对位取代的芳胺为原料, 经重氮化、叠氮化、闭环和缩合反应制得1-(4-取代苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1,2,3-三唑类衍生物(3a~3e), 再用硼氢化钠还原制得1-(4-取代苯基)-4-苯基-5-(2-羟基苄基)氨基-1,2,3-三唑类衍生物(4a~4e). 目标化合物的结构经核磁、IR及元素分析确认. 抑菌活性测试表明, 当质量浓度为0.1 mg/L时, 除化合物3e和4e外, 所有化合物对白色念球菌的抑菌率均达95%以上, 对大肠杆菌的抑菌率达85%以上, 具有强抑菌活性, 表明该类化合物在抗菌药物开发方面有重要应用价值.     

N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类衍生物的合成、表征及抑菌活性

依据生物活性叠加原理,以邻羟苯基和苯基吡唑为分子核心,构建了6种未见报道的N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼衍生物.以芳胺为原料,经重氮化、还原、与苯乙酮缩合及Vilsmeier-Haack反应制得1-芳基-3-苯基-4-甲酰基吡唑,再与水杨酰肼反应制得目标化合物,其结构经IR,1HNMR和元素分析等验证.探讨了制备中间体(3a～3f)的反应机理,结果表明,1位芳环上取代基对关环反应有显著影响,供电基有利于关环反应的进行,吸电基则恰恰相反.抗菌活性测试表明,质量分数为0.01%的化合物对大肠杆菌和白色念珠菌的抑菌率高达100%,有极强的抑菌活性,对金黄色葡萄球菌的抑菌率达70%以上,有一定的抑菌活性,是一类极具潜力的抗真菌和抗革兰氏阴性菌的化合物.构效分析结果表明,1位芳基中引入Cl和Br等卤原子,能显著增强化合物的抑菌活性,而引入NO2和CH3基团,则会降低其抑菌活性.     

1-(2-羟基苯甲酰基)-3-甲基-4-取代苯腙基-吡唑啉酮及其中间体的合成、表征及抑菌活性

依据生物活性叠加原理,将邻羟苯基、吡唑啉酮、苯腙基团进行合理组合,构建并合成了2-取代苯腙基-3-(2-羟基苯甲酰腙基)-丁酸乙酯(3a～3f)和1-(2-羟基苯甲酰基)-3-甲基-4-取代苯腙基-吡唑啉酮(4a～4f)两类、共计12种化合物,其中8种化合物未见报道,12种化合物的抑菌活性均未见报道.以芳胺为原料,经重氮化、与乙酰乙酸乙酯反应,与水杨酰肼缩合制得3a～3f,3a～3f经分子内关环制得4a～4f,化合物的结构经IR,1HNMR,元素分析等证实.生物活性测试表明,质量浓度为0.01%时,化合物3b,3c对大肠杆菌的抑菌率高达100%,具有很强的抑菌活性;化合物3a～3f对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌的抑菌率均达70%以上,具有较强的抑菌活性;化合物4a～4f对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率均接近或达到100%,具有很强的抑菌活性,对金黄色葡萄球菌的抑菌率均达78%以上,具有较强抑菌活性;与3a～3f相比,形成吡唑啉酮环后的化合物4a～4f的抗菌活性更高.     

含1,2,4-三唑和1,3,4-噁二唑硫醚类化合物的合成及结构表征

在KOH溶液中,芳甲酰肼(2)与CS2生成钾盐3;然后3在水合肼作用下经过环化、取代、肼解得3-巯基-4-氨基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-乙酸酰肼(6),6再与CS2回流成环生成化合物5-(4-氨基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫烷基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(7),最后7与取代苄基氯反应得目标化合物A1～A6,与芳基甲醛反应得终产物B1～B15.目标化合物的结构均经1H NMR,13C NMR,IR,MS或HRMS确证结构.     

3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4,3-c]喹啉类化合物的合成

研究了合成3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4,3-c]喹啉类化合物的简易方法.通过3-芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑与6-/8-取代-4-羟基喹啉羧酸在三氯氧磷催化下的缩合反应及所生成的3-芳基-6-(6-/8-取代-4-氯喹啉-3-基)-1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物与水合肼在乙醇中的肼解反应,合成了6个3-氨基-6/8取代-1H-吡唑[4,3-c]喹啉类化合物,并对活泼的氨基进行了初步研究,新化合物通过元素分析,IR,¹HNMR和MS确定结构,并讨论了其波谱性质.     

1,3-二取代-1H-1,2,4-三唑-5-胺类化合物的合成、结构表征及抑菌活性

以硝基胍、醛和卤代烷烃为原料,通过肼解、缩合、烷基化和酸催化分子内环化等反应,合成了一系列结构新颖的1,3-二取代-1H-1,2,4-三唑-5-胺类化合物,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR、IR以及HRMS等方法确证.初步离体抑菌活性测定表明,在50 mg/L药剂浓度下,大部分化合物均具有一定的抑菌活性.相对于其他目标化合物,1-正丁基-3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(6y)表现出较广谱的抑菌活性,对五种病原菌的抑菌活性均在53%以上.该类化合物合成简单,易于衍生化,可作为抑菌先导化合物进行优化.     

5-溴-2-羟基苯甲酰基取代芳醛腙的合成、表征及抑菌活性

以水杨酸甲酯为原料,先经溴化反应制得5-溴水杨酸甲酯,再经肼解反应制得5-溴-2-羟基苯甲酰肼,再与取代芳香醛缩合反应,制得7种5-溴-2-羟基苯甲酰基取代芳醛腙,其中3种为新化合物. 化合物的结构经IR、1H NMR、MS与元素分析测试技术表征确证. 抑菌测试表明,该类化合物对不同菌株的抑菌活性具有明显的选择性;在质量浓度为0.05%时,上述化合物对白色念珠菌、枯草芽孢杆菌的抑菌率高达100%,具有强抑菌活性,是一类极具潜力的抗真菌、抗革兰氏阳性菌的化合物. 5-溴-2-羟基苯基-3′,5′-二溴-2-羟基苯甲醛腙的抗菌活性接近广谱高效杀菌剂三氯生. 构效分析表明,化合物的抑菌活性与Ar环及其取代基性质有关,引入呋喃环、Ar环邻、对位引入-OH、-OCH_3等供电基容易导致化合物抑菌活性降低,Ar环的间位引入Cl、Br等卤素原子能够提高化合物的抑菌活性.     

6-硝基苯并咪唑杂环衍生物的合成

以６－硝基苯并咪唑－１－乙酰肼和５－（６－硝基苯并咪唑－１－亚甲基）－３－巯基－４－氨基－１,２,４－三唑为原料,在不同条件下合成了一系列新的均三唑〔３,４－ｂ〕－１,３,４－噻二唑,１,２,４－三唑和１,３,４－恶二唑衍生物。化合物的结构均经元素分析、＾１Ｈ ＮＭＲ、ＩＲ和ＭＳ确证,并对其波谱性质进行了讨论。     

Synthesis and spatial structure of 4-(2-hydroxyethyl)-5-(2-hydroxyphenyl)-2H-1,2,4-triazolo-3(4H)-thione

By reaction of 2-vinyloxyethyl isothiocyanate with salicylic acid hydrazide a synthesis of the corresponding thiosemicarbazide was performed. Alkaline hydrolysis of the latter led to an intramolecular heterocyclization into 1,2,4-triazole derivative. When cyclization was carried out in the water-alkali medium, 2-vinyloxyethyl fragment was shown to be hydrolyzed to form 4-(2-hydroxyethyl)-5-(2-hydroxyphenyl)-2H-1,2,4-triazolo-3(4H)-thione, whose spatial structure was established by XRD analysis.     

新型S(N)-β-D-葡萄糖苷-4-N-(取代邻羟苯基)亚胺基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑的合成及生物活性

在KOH/acetone体系中,4-N-(取代邻羟苯基)亚胺基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑-3-硫酮(3a～3d)与溴-α-D-四乙酰葡萄糖发生Kenigs-Knorr反应,合成了8个未见报道的S(N)-β-D-乙酰葡萄糖苷,其结构经1H NMR、13C NMR、红外光谱及元素分析等确定.目标化合物的生物活性测试结果表明,它们对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌均显示了较好的抑菌活性,其效果接近或优于对照药物三氯生和氟康唑的抑菌效能.其中,化合物2-N-(2’,3’,4’,6’-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-N-(3,5-二溴邻羟苯基)亚胺基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑-3-硫酮(4d)及3-S-(2’,3’,4’,6’-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖硫基)-4-N-(3,5-二溴邻羟苯基)亚胺基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑(5d)具有较强的抑菌活性.     

1,4-双[3-脂肪基/苯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑-6-基]芳基衍生物的合成与生物活性

在三氯氧磷催化下, 6种3-脂肪基-1,2,4-三唑(1a~1f)和3-苯基-1,2,4-三唑(1g)分别与对苯二甲酸和2-氨基-1,4-对苯二甲酸发生环化反应, 高产率合成了14种双枝三唑并噻二唑稠环衍生物(2和3), 并对其进行了结构表征及药物活性测试. 目标化合物对Cdc25B和PTP1B抑制活性筛选结果表明, 化合物2f, 3a和3g对Cdc25B有较高的抑制活性, IC₅₀值分别为(3.45±0.60), (0.69±0.10)和(1.52±0.19) μg/mL; 化合物3a和3b对PTP1B表现出较高的抑制活性, IC₅₀值分别为(0.98±0.13)和(2.00±0.16) μg/mL.     

Synthesis and biological activity of some novel derivatives of 4-amino-3-(D-galactopentitol-1-yl)-5-mercapto-1,2,4-triazole

To discover new 1,2,4-triazole derivatives which may possess significant biological activities, we synthesized a series of novel 6-aryl-3-(D-galactopentitol-1-yl)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines and 4-(arylmethylidene)amino-5-(D-galactopentitol-1-yl)-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles from 4-amino-3-(D-galactopentitol-1-yl)-5-mercapto-1,2,4-triazole. All the title compounds were characterized by elemental analysis, IR, 1H- and 13C-NMR. Plant growth-regulating activity tests showed that these compounds have remarkable effects on the growth of radish and wheat.     

微波促进下3-(2-苯并呋喃基)-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑

微波辐射条件下, 首先由2-苯并呋喃甲酰肼依次与二硫化碳和水合肼反应合成3-(2-苯并呋喃基)-4-氨基-5-巯基- 1,2,4-三唑, 进一步在微波辐射条件下由4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑分别与芳甲酸/芳氧基乙酸、α-溴代苯乙酮及芳醛反应以较高产率制得了相应的1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪及4-芳亚甲基亚胺基-5-巯基-1,2,4-三唑. 产物结构经IR, ¹H NMR, MS及元素分析进行了表征.     

Biological and Cheminformatics Studies of Newly Designed Triazole Based Derivatives as Potent Inhibitors against Mushroom Tyrosinase

A series of nine novel 1,2,4-triazole based compounds were synthesized through a multistep reaction pathway and their structures were scrutinized by using spectral methods such as FTIR, LC-MS, 1H NMR, and 13C NMR. The synthesized derivatives were screened for inhibitory activity against the mushroom tyrosinase and we found that all the synthesized compounds demonstrated decent inhibitory activity against tyrosinase. However, among the series of compounds, N-(4-fluorophenyl)-2-(5-(2-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetamide exhibited more prominent activity when accompanied with the standard drug kojic acid. Furthermore, the molecular docking studies identified the interaction profile of all synthesized derivatives at the active site of tyrosinase. Based on these results, N-(4-fluorophenyl)-2-(5-(2-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetamide could be used as a novel scaffold to design some new drugs against melanogenesis.     

细胞分裂周期25磷酸酯酶B抑制剂双1,2,4-三唑多杂环分子的设计合成

以1,2,4-三唑为核心结构的杂环分子,因其优良而广泛的生物活性,已成为药物筛选中重要的研究对象。 本文为了研究其构效关系,针对1,2,4-三唑结构中3个位点分别进行不同的结构修饰,并将其与哌嗪和均三嗪分别偶联,首次合成了两类共28个双三唑多杂环目标分子[TM1TM3(af)]和[TM4TM5(ae)]。 为了比较三唑中4-氨基对生物活性的影响,还与化合物6-吗啉-2,4-(5-硫醚基-4-氨基-3-正戊基1,2,4-三唑)-1,3,5-三嗪(C)和6-吡咯-2,4-(5-巯基-4-氨基-3-正戊基-1,2,4-三唑)-1,3,5-三嗪(D)进行了比较。 通过傅里叶变换红外光谱仪(IR)、核磁共振谱(¹H NMR)和高分辨率质谱仪(HRMS)等技术手段对28个目标分子进行了结构表征,研究了其对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)的抑制活性。 结果表明,21个目标分子表现出优良的抑制活性,9个目标分子的抑制活性优于阳性参照物,有望成为抗肿瘤药物先导物。