鱼藤素断环结构氨基酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性

采用化学法,以异戊烯醛和2,4-二羟基苯甲醛为起始原料,经烯醛加成和醛胺缩合反应合成了4种新的鱼藤素断环结构氨基酸衍生物（3a~3d）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和LC-MS表征。采用CCK8法将3a~3d作用于H1299肺癌细胞和HBE正常细胞,对其抗肿瘤活性和毒性进行初步研究。结果表明：3a~3d对肺癌H1299细胞增殖表现出不同程度的抑制作用,均呈现时间浓度依赖性。与鱼藤素相比,3a~3d的抗肿瘤活性下降,3d的活性最好,IC₅₀为655.8±34.7μmol·L^-1,但对HBE正常肺细胞的毒性明显小于鱼藤素。     

新型2,4-二羟基蝶啶类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

蝶啶类化合物的抗肿瘤活性是研究最多,也是最具有治疗潜力的一类化合物。以Ibrutinib为先导化合物,以4-氨基-2,6-二羟基嘧啶为原料出发,经过多步首次合成了新型2,4-二羟基蝶啶类衍生物,并对其进行了¹H NMR、¹³C NMR和MS(ESI)的表征。选用A549细胞做了抗肿瘤实验,结果表明：化合物5h,5j和6o在低浓度下表现出小于10%的抑制率,在高浓度下均有大于20%的抑制率,说明5h,5j和6o对A549细胞有一定的抑制效果。     

新型藤黄酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以藤黄酸(1)为原料,分别与HBr和有机胺反应,合成了9个新型的藤黄酸衍生物(2~6),其结构经1HNMR,MS和HR-MS表征。采用MTT法测定了2~6对人结肠腺癌细胞(RKO)、人肝癌细胞(HepG-2)和人卵巢腺癌细胞(OVCAR-3)的体外抗肿瘤活性。结果表明,藤黄酸(N-丙基对甲苯磺酰胺)酯3,藤黄酸(N-丙基苯丙酰胺)酯4和N-色胺藤黄酰胺6b的抗肿瘤活性显著高于1;33-羟基转位藤黄酸2的抗肿瘤活性则大大降低。     

新型齐墩果酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以齐墩果酸(1)为原料,经3-羟基乙酰化,17-位羧基甲酯化,11-位碳羰基化及光照反应,首次实现了1的10-位角甲基的活化,合成了新型的齐墩果酸衍生物———3β-乙酰氧基-11α-羟基-11,25-环-齐墩果-12-烯-28-酸甲酯(4),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和MS表征。采用SRB法测试了1～4及1的衍生物7～9对N-04,Bre-04和Lu-04细胞株的体外抑制活性,结果表明,4,8和9具有明显的抑制肿瘤细胞生长的能力。     

新型含三氟甲取代喹啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒的抗肿瘤活性化合物,设计并合成21个新型含三氟甲基取代喹啉酰胺类衍生物,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR及~(19)F NMR和MS(ESI)进行了确证。用MTT法评价了所得目标化合物对乳腺癌细胞(MDA-231)、前列腺癌细胞(LNCAP)、人肺癌细胞(A549)、肾癌细胞(A498)和宫颈癌细胞(Hela)增殖的抑制活性。     

新型L-酪氨酸二肽衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以L-酪氨酸甲酯盐酸盐和对羟基苯甲酸（PHBA）为原料,经缩合、水解和亲核取代反应,设计并合成了9个新型的L-酪氨酸二肽衍生物（3b和4a~4h）,其结构经¹H NMR、 ¹³C NMR和MS（ESI）表征。采用MTT法评价了化合物对白血病细胞（K562）、人肺癌细胞（A549）和人肝癌细胞（HepG2）的体外抑制活性。结果表明：N-[N-(4-苄氧基-苯甲酰基)-O-二甲氨基丙基-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇(4e)对HepG2和K542细胞的抑制活性均高于阳性对照药阿霉素,IC₅₀分别为0.41和11.77 μmol·L^-1。     

芹菜素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以芹菜素为起始原料,在C-5、C-6、C-7、C-4′位置上引入甲基、苄基、乙酰基、对甲苯磺酰基、三异丙基硅烷基等多种单元结构基团,合成了16个芹菜素衍生物,采用CCK-8的方法考察了所合成化合物对人肝癌细胞(Hep3β)、人结肠癌细胞(LOVO)、人肺癌细胞(A549)的抑制作用。结果显示,经过化学修饰后的部分化合物比芹菜素有更强的抗肿瘤活性,其中化合物13对人肺癌细胞(A549)的抑制率超过了顺铂,值得进一步探讨和研究。     

新型4-氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以香草醛为起始原料,与1-溴-3-氯丙烷经烷基化反应后,再与盐酸羟胺反应制得4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯腈(3);3经硝酸硝化、铁粉还原后,与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制得N-[5-(3-氯丙氧基)]-2-腈基-4-甲氧基苯基-N,N-二甲基甲酰胺(6);6与3-氯-4-氟苯胺合环后与芳香醚经取代反应合成了7个新型的4-氨基喹唑啉衍生物(9a~9g),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和元素分析表征。初步生物活性测定结果表明:在用药量为10μmol·L-1时,N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[3-(2-氯基苯氧基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(9d)和5-氯-2-【3-{4-[(3-氯-4-氟苯基)胺]-6-甲氧基喹唑啉}-7-氧丙氧基】苯甲醛(9g)对人乳腺癌细胞Bcap-37的抑制率分别为61.4%和78.9%。     

新型7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性

以乙二醇为起始原料,依次经亲核取代和点击反应合成了一种7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)的新型葡萄糖残基衍生物(FSY02),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。采用四甲基偶氮唑盐比色法（MTT法）研究了FSY02对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(HepG2)、人结直肠癌细胞(SW-480)、人宫颈癌细胞(Hela)和人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)的生长抑制作用。并采用Hoechst 33258染色和Western blot技术对给药后的结肠癌细胞凋亡情况和相关凋亡信号通路Caspase 3、 Bax和Bcl-2蛋白的表达情况进行了检测。结果表明：FSY02具有广谱抗癌活性,IC₅₀=0.118~4.295 μmol·L^-1,优于对照组伊立替康(IC⁵⁰=14.330~65.353 μmol·L^-1)。 Hoechst 33258染色及Western blot检测结果显示：FSY02通过上调Caspase 3和Bax的表达,下调凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达诱导细胞凋亡。     

含三氟甲取代喹啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒的抗肿瘤活性化合物,设计并合成21个新型含三氟甲基取代喹啉酰胺类衍生物,其结构经¹H NMR、¹³C NMR及¹⁹F NMR和MS（ESI）进行了确证。用MTT法评价了所得目标化合物对乳腺癌细胞（MDA-231）、前列腺癌细胞（LNCAP）、人肺癌细胞（A549）、肾癌细胞（A498）和宫颈癌细胞（Hela）增殖的抑制活性。      

新型吡唑甲酰胺类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以2-氰基乙酰胺为起始原料,与三乙氧基取代化合物经加成反应制得取代烯酰胺类化合物(3a~3c);3a~3c与芳肼经环合反应得取代吡唑-4-甲酰胺类化合物(5a~5d);5a~5d与酰氯经酰化反应合成了6个新型的1-芳基-3-取代-5-取代氨基-4-吡唑甲酰胺类化合物(7a~7f),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。抗肿瘤活性测试结果表明,7a~7f对人乳腺癌细胞(A)、人宫颈癌细胞(B)和人肝癌细胞(C)有一定抑制作用,其中3-甲基-5-[4-(甲磺酰胺基)苯甲酰胺]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(7f)的抑制活性最好,对A,B和C的IC50分别为3.25μM,8.74μM和10.47μM。     

新型吲唑类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以2,6-二氟苯腈与吗啉反应制得2-氟-6-吗啉-苯腈(1); 1与水合肼在N-甲基吡咯烷酮中通过环合反应制得3-氨基-4-吗啉-1H-吲唑(2); 2与不同羧酸经缩合反应合成了8个新型吲唑类化合物(4a~4h),其结构经¹H NMR, IR和HR-ESI-MS表征。抗肿瘤活性测试结果表明：3,4,5-三甲氧基-氮-(4-吗啉-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺（4a）的抗肿瘤活性最好,对K-562, SMMC7721和T-47D肿瘤细胞有明显抑制作用,IC₅₀分别为0.056 μmol·L^-1, 0.062 μmol·L^-1和0.078 μmol·L^-1。     

新型吲哚苯醌衍生物的合成及抗肿瘤活性

基于醌类以及含"2-苯基萘型"结构单元的衍生物在临床上表现出良好的抗肿瘤活性,设计了取代吲哚苯醌衍生物。以2-取代吲哚衍生物为底物,乙腈为反应溶剂,在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和无水碳酸钾存在下,与四溴苯醌反应,合成了9个未见文献报道的2-取代吲哚-1,4-醌衍生物(2a^2c,3a^3c,4a^4c),其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。体外抗肿瘤活性实验表明,该类化合物对人肺癌细胞系(A549)、人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)及宫颈癌细胞系(Hela)具有抑制作用,其中化合物2b和3c对人乳腺癌细胞系MDA-MB-231具有良好的抑制活性。     

新型脱水穿心莲内酯环磷酸酯类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以穿心莲内酯为先导化合物,在其3-位和19-位进行结构修饰,设计并合成了3个新型的脱水穿心莲内酯环磷酸酯类衍生物(1a～1c),其结构经1HNMR,IR和MS表征。体外抗肿瘤活性测试结果表明,1a～1c对舌癌Tca-8113细胞具有较好的体外抑制活性。     

新型穿心莲内酯环磷酸酯类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以穿心莲内酯为先导化合物,在其3-位和19-位进行结构修饰,设计并合成了8个新型的穿心莲内酯环磷酸酯类衍生物(3a~3h),其结构经FT-IR和ESI-MS表征。用MTT法研究了3a~3h的体外抗肿瘤活性。结果表明:11,12-脱水(-1-对甲氧基苯酚)-3,19-环磷酸酯穿心莲内酯(3g)对舌癌细胞(Tca-8113)的抑制作用最强,用药量为1.0×10-4mol·L-1时,3g的抑制率为35.16%。     

新型常春藤皂苷元糖缀合物的合成与体外抗肿瘤活性

为提高常春藤皂苷元的水溶性和稳定性，对其3-OH及28-COOH进行了结构修饰，合成了3个新型的常春藤衍生物（4, 7和11），其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MS-（ESI）表征。采用MTT法研究了4, 7和11对胃癌瘤株(BGC-823)的体外抑制活性。结果表明：4, 7和11对BGC-823的分泌表达有一定抑制作用。浓度为1×10^-4 mol·L^-1时，4, 7和11对BGC 823的抑制率分别为(98.03±2.16)%, (95.02±11.31)%和(25.34±3.57)%。     

新型2,6-二取代嘌呤衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以2,6-二氯嘌呤为原料,对其2-位和6-位进行结构修饰,合成了8个新型2,6-二胺嘌呤类衍生物(3a~3h),其结构经¹H NMR, IR和MS（ESI）表征。采用MTT法研究了3a~3h对人胃癌SGC-7901细胞的体外抗肿瘤活性。结果表明: 3a, 3b, 3c, 3g具有良好的抗肿瘤活性,其中3c（IC₅₀ 65.01 μmol·L^-1）对人胃癌细胞SGC-7901的抑制作用最强。     

新型苯并吗啉-8-甲酰胺衍生物的合成及抗肿瘤活性

以6-溴N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)苯并吗啉-8-甲酰胺为原料,经N-磺酰化和Suzuki偶联反应两步合成17个新型的6-芳基取代N-磺酰基苯并吗啉-8-甲酰胺衍生物(3a~3q),其结构经¹H NMR、¹³C NMR和MS(EI)表征。采用Alpha LISA法对化合物进行EZH2(WT)酶活性检测;采用MTT法测试了化合物对非小细胞肺癌细胞A549和人类B细胞淋巴瘤细胞SU-DHL-4的细胞增殖抑制作用。结果表明：化合物3j的浓度为1μmol·L^-1时,对EZH2抑制率为68%; 对A549细胞和SU-DHL-4细胞的IC₅₀值分别达到10.4 μmol·L^-1和2.8 μmol·L^-1。