对萘普生和萘普生甲酯的毛细管电泳手性分离

以磺化β－ＣＤ作为手性分离添加剂,分别对萘普生和萘普生甲酯进行了手性分离研究,当磺化β－ＣＤ的浓度为３．５％（Ｗ／Ｖ）时,萘普生和萘普生甲酯的手性分离度都可大于２,但萘普生与萘普生甲酯不能达到同时拆分。如果同时以磺化β－ＣＤ和ＨＰ－β－ＣＤ作为作为手性分离添加剂,则可对萘普生甲酯达到同时拆分,当磺化β－ＣＤ和ＨＰ－β－ＣＤ的浓度分别为３．５％和１．５％（Ｗ／Ｖ）时,对萘磺生和萘普生甲酯两种消旋体的     

手性高效液相色谱法测定1—（6‘—甲氧基萘）乙醇不对称氢酯基化反应

在自制的硅基纤维素－三（３，５－二甲基苯基氨基甲酸酯）高效液相色谱手性固定相上（ＨＰＬＣ－ＣＳＰ），优化了１－（６＇－甲氧基萘）乙醇氢酯基化反应产物－萘普生甲酯手性分离的条件，测定了相应的一系列不对称氢酯基化反应产物的对映体过剩值（ｅ．ｅ．值）。结果表明，在ＣＤＭＰＣ－ＣＳＰ手性柱上用ＨＰＬＣ测定此类不对称催化反应的光学产率，评价催化剂体系的手性选择是一种非常理想的方法。     

萘普生及其酯类的手性分离和光学纯度测定

以磺化β－ 环糊精作为手性分离添加剂, 分别对萘普生、萘普生甲酯和萘普生氯乙酯进行了毛细管电泳手性分离研究, 当以含４０ ｇ／Ｌ 的磺化β－ 环糊精的０ ．０１０ ｍｏｌ／Ｌ 的三羟甲基氨基甲烷－ 柠檬酸为缓冲液（ｐＨ５．０） 时,上述３ 种化合物的手性分离度分别为２ ．１９ 、２ ．６０ 和１ ．９９ 。 手性化合物的出峰时间和校正峰面积的相对标准偏差分别为２ ．８４ ％ 和６ ．２６％ , 而两对映体的相对出峰时间和相对校正峰面积的相对标准偏差分别为０ ．５２ ％和１ ．８６ ％ 。 对萘普生和萘普生氯乙酯的实际样品进行了光学纯度测定, 测定结果与ＨＰＬＣ 进行了比较。     

有机溶剂—水以液相体系脂肪酶不对称水解合成S—（＋）—萘普生

采用有机溶剂－水双液相体系作为反应介质，并用键合有一Ｃ６Ｈ５的无定型多孔硅胶作为分散在两相间的接触面。用圆柱状假丝酵母脂肪酶对萘普生甲酯进行不对称水解，考察了酶浓度、体系ＰＨ值、温度、分散剂对反应的影响，当转化率为２４．３％时，产品萘普生的对映体守量值为９４．９％，剩余底物萘普生甲酯的对映体过量值为３０．５％，当以异辛烷作为有机相时，该体系酶催化水解的对映体比率约为５０。     

Chiral Separation and Optical Purity Determination of Naproxen and Its Esters by Capillary Electrophoresis with Sulfonated

以磺化β－环糊精作为手性分离添加剂,分别对萘普生、萘普生甲酯和萘普生氯乙酯进行了毛细管电泳手性分离研究,当以含40g/L的磺化β－环糊精的0.010mol/L的三羟甲基氨基甲烷－柠檬酸为缓冲液（pH5.0）时,上述3种化合物的手性分离度分别为2.19、2.60和1.99。手性化合物的出峰时间和校正峰面积的相对标准偏差分别为2.84％和6.26％,而两对映体的相对出峰时间和相对校正峰面积的相对标准偏差分别为0.52％和1.86％。对萘普生和萘普生氯乙酯的实际样品进行了光学纯度测定,测定结果与HPLC进行了比较。     

脂肪酶催化一步酯化协同拆分合成S-萘普生淀粉酯前药

利用CRL脂肪酶选择性催化外消旋萘普生甲酯与玉米淀粉进行转酯化反应合成光学纯S-萘普生淀粉酯前药,同时达到拆分外消旋萘普生的目的。考察了有机溶剂、脂肪酶用量、底物浓度比、反应温度对酯化协同拆分反应的影响,结果表明在异辛烷中脂肪酶CRL可以催化S-萘普生甲酯与淀粉发生转酯化反应同时完成外消旋萘普生的拆分,并且在脂肪酶用量为10%、底物浓度比为1:3、异辛烷用量为15mL、反应温度为60℃的条件下反应6d,外消旋萘普生甲酯的转化率为27.2%,产物对应体过量值eep高达99.4%可以作为萘普生的前药进行应用。     

反相键合相高效液相色谱法分离测定萘普生

建立了分离测定萘普生和溴代萘普生的反相键合相高效液相色谱法。采用ＯＤＳ柱，以添加５０ｍｍｏｌ／Ｌ乳酸并用高氯酸调节ｐＨ为２．５的８０％甲醇－水溶液作为流动相，以苯甲酸为内标物，测定了不对称合成工艺产物中萘普生和溴代萘普生的含量。方法的准确度分别为９９．８３％～１０２．０７％（萘普生）和９９．０％～１００．８３％（溴代萘普生），相对标准偏差分别小于２．５８％（萘普生）和３．６４％（溴代萘普生）。方法可用于工艺条件的选择和质量检测。     

反相键合相高效液相色谱法分离测定萘普生

 建立了分离测定萘普生和溴代萘普生的反相键合相高效液相色谱法。采用ＯＤＳ柱，以添加５０ｍｍｏｌ／Ｌ乳酸并用高氯酸调节ｐＨ为２．５的８０％甲醇－水溶液作为流动相，以苯甲酸为内标物，测定了不对称合成工艺产物中萘普生和溴代萘普生的含量。方法的准确度分别为９９．８３％～１０２．０７％（萘普生）和９９．０％～１００．８３％（溴代萘普生），相对标准偏差分别小于２．５８％（萘普生）和３．６４％（溴代萘普生）。方法可用于工艺条件的选择和质量检测。     

CSTR和批式反应器中酶法拆分萘普生的比较

比较了批式反应器和连续流动搅拌反应器中酶动力学拆分萘普生的不同之处。从宏观反应器平衡角度,推导出了在ＣＳＴＲ中不同于在批式反应器中的酶立体选择性,产物对映体过量值和反应转化率的定量关系式,并通过脂肪酶催化的萘一甲酯的不对称水解反应得到了证实。     

乙内酰脲法合成外消旋萘普生

研究了以２－甲氧基萘为原料，经乙酰基化、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ－Ｂｅｒｇ＇ｓ反应、Ｎ－甲基化和催化氢解等反应制得外消旋体萘普生１。通过＾１Ｈ ＮＭＲ、＾１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ和元素分析确证了中间体和产物的结构。     

水饱和离子液体中脂肪酶催化萘普生甲酯对映选择性水解

 对比研究了水饱和异辛烷和水饱和离子液体1-正丁基-3甲基咪唑六氟磷酸盐([bmim]PF6)中脂肪酶催化萘普生甲酯不对称水解反应. 结果表明,由于离子液体[bmim]PF6同时具有极性和疏水性,因而成为萘普生甲酯不对称水解反应的理想介质. 与水饱和异辛烷相比,水饱和离子液体不仅明显降低了水解反应的平衡常数(K),增大了对映体比率(E),从而有效提高了水解反应的平衡转化率(ceq)和产物的对映体过量值(eep),而且由于离子液体对另一产物甲醇的溶解度高,还明显地提高了脂肪酶的操作稳定性.     

水-离子液和水-有机溶剂体系中萘普生酶法拆分的比较研究

在水—有机溶剂和水—离子液两相体系中研究了脂肪酶催化的萘普生甲酯的立体选择性水解反应。考察了转化率，对映体过量值(eep)；(ees)与时间的关系。据此构建了一种可以进行萘普生甲酯立体选择性水解的水—离子液两相体系，在该水—离子液两相体系中酶的活性与传统的水—有机相两相体系相比没有明显的变化，但是酶的立体选择性却明显提高，同时也对水—离子液两相体系中水含量对萘普生甲酯立体选择性水解反应的影响进行了研究，发现在水：离子液(v／v)为1：1时酶的活性和立体选择性最好。     

Electron Transfer Processes in the Reactivity of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in the Ground and Excited States

The nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), naproxen, sulindac and indomethacin, were shown to donate electrons to nitro blue tetrazolium (NBT) when irradiated with UV light in deoxygenated aqueous buffer solution (pH 7.4, 30°C). The reaction was monitored spec-trophotometrically by the appearance of the diformazan reduction product from NBT. The electron transfer process facilitates the decomposition of the drugs. Naproxen in the presence of NBT is photodegraded principally to the alcohol (2-[1-hydroxyethyl]-6-methoxynaphthalene) at a rate approximately 20-fold faster than when irradiated alone in deoxygenated conditions. The photoproduct from naproxen also participates in the electron transfer to NBT but at a much slower rate than naproxen. Irradiation of sulindac or indomethacin in the presence of NBT caused the slow photoreduction of NBT to diformazan. In the absence of NBT, indomethacin and sulindac are essentially unreactive when irradiated in aqueous solution. The ability of a number of NSAID to act as electron donors in their ground state was studied by observing their oxidation by potassium peroxodisulfate in pH 7.0 phosphate buffer at 50°C. The HPLC analysis of the drug remaining showed that the 2-arylpropionic acid NSAID (naproxen, ibuprofen, ketoprofen and suprofen) reacted at a rate equivalent to the thermal decomposition of peroxodisulfate. The major products were the same as detected in the photooxidation of these drugs, resulting from decarboxylation and oxygen addition but also included a dimeric compound. On the other hand, the NSAID that do not contain the propionic acid substituent all reacted more slowly with peroxodisulfate, enabling specific reaction rate constants to be evaluated.     

锆基纤维素手性固定相直接拆分萘普生衍生物

萘普生是一种消炎镇痛药 ,其 S对映体的抗炎作用是 R构型的 2 8倍 ,萘普生及其衍生物的拆分具有重要意义 .手性固定相 HPLC直接拆分 [1～ 4 ] 是最简便的分析方法 .氧化锆是近年来备受关注的色谱载体 [5,6 ] .Carr等 [7] 对碱性药物快速拆分表明氧化锆在手性分离Scheme1　 Structuresof chiral naproxen and its derivatives中的独特选择性 .萘普生及其衍生物在锆基手性固定相上的分离未见文献报道 .本组利用自制的球形氧化锆制备了涂敷型纤维素 -三 ( 3,5 -二甲基苯基氨基甲酸酯 ) -Zr O2 手性固定相 ( CDMPC- Zr O2 - CSP) ,在正…     

聚甲基丙烯酸羟乙酯载体固定化酵母脂肪酸在有机溶剂中催化酯合成反应的研究

用悬浮聚合法合成了一系列聚甲基丙烯酸羟乙酯载体，考察了它们固定化酵母脂肪酶活力与载体的交联度和致孔剂用量之间的关系。研究了这些固定化酵母脂肪酶在有机溶剂中催化酯合成反应的活性。脂肪酶的固定化使之活力表达更为充分，对亲水性较强的有机溶剂有更强的耐受性，并能为其在有机溶剂中催化酯合成反应提供必需水。考察了ｐＨ值，底物种类对固定化酵母脂肪酶催化酯合成反应的影响。     

Spectrophotometric Determination of Naproxen in Pure and Pharmaceutical Preparations

ABSTRACT

Naproxen reacts with 1-naphthylamine and sodium nitrite to give an orangish red colour having maximum absorbance at 460-480 nm (working wavelength 480 nm). The reaction is selective for naproxen with 0.001 mg/ml as visual limit of quantitation and provides a basis for a new spectrophotometric determination. The reaction obeys Beer's law from 0.01mg to 6.5 mg/10ml of naproxen and the relative standard deviation is 1.5%. The quantitative assessment of tolerable amount of other drugs is also studied.     

水饱和离子液体中萘普生的酶法拆分

 考察了五种水饱和离子液体反应介质中固定化脂肪酶催化外消旋萘普生甲酯的水解. 结果表明,这些具有不同阴阳离子组合的咪唑基离子液体作为反应介质都能促进水解反应的有效进行,但在水饱和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(［bmim］PF6)中,反应进行得更快,转化率更高. 这些离子液体对脂肪酶均有一定的溶解作用并使溶解的脂肪酶失活. 脂肪酶在离子液体中的溶解度与其剩余活性之间有一定的相关性. 为了解决脂肪酶在离子液体中的溶解问题,使用非极性、高比表面积的无定形多孔硅胶YWG-C6H5对脂肪酶进行了固定化. 在水饱和［bmim］PF6中使用固定化脂肪酶催化反应,反应72 h的转化率为28.3%, 产物的对映体过量值为98.2%, 继续进行反应,转化率将增加,但产物的对映体过量值明显下降. 利用离子液体有别于传统有机溶剂的特性,对离子液体的循环使用、产物的回收和水的补充方法进行了研究. 在反复批式反应中,固定化脂肪酶连续使用五次,活性仅略微下降.     

Surfactant effect on enhancing (S)-naproxen prodrug production from racemic naproxen by lipase

In the enantioselective esterification of racemic naproxen with 4(2-hydroxyethyl) morpholine by Lipase MY in organic solvents, a productivity improvement of the desired (S)-naproxen ester from 0.42 to 0.72 mM at the reaction time of 130 h was observed, when the surfactantbis (2-ethylhexyl) sodium sulfosuccinate (AOT) was added in the reaction mixture. The presence of a small amount of exogenously added water dramatically activated the enzyme in AOT/cyclohexane-reversed micelles. Desorption of the surfactant molecule from the enzyme mass and solubilization of the enzyme into reversed micelles were used to elucidate an existing maximum of the initial rate of (S)-naproxen synthesis with the water content. Moreover, the effects of alcohol and surfactant concentration on the enzyme activity are reported.     

脂肪酶直接与硅胶混合催化无溶剂酯化反应的研究

用硅胶作为载体，以癸酸与己醇的酯化反应作为模型，将脂肪酶和底物直接与硅胶混合，用于无溶剂体系催化酯化反应．结果表明体系中水的含量、底物用量比以及反应时间均对酯化反应有较大影响．在该体系中，脂肪酶催化酯合成反应的速度显著增加，反应2h后．转化率可以达到90％以上．而且沉积在硅胶上的脂肪酶可以反复使用多次．     

用嗜热菌蛋白酶催化合成天冬甜精并同时进行DL-苯丙氨酸甲酯的光学拆分

以DL-苯丙氨酸甲酯作原料,利用嗜热菌蛋白酶和固定化嗜热菌蛋白酶催化合成了天冬甜精,经拆分得到D-苯丙氨酸甲酯。实验结果表明,不仅天冬甜精产率高,而且D-苯丙氨酸甲酯的回收率好,光学纯度高。