诺氟沙星–铜(Ⅱ)-吡啶衍生物配合物的合成、表征及生物活性

诺氟沙星(NFA)(图1)(1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸)是一种典型的喹诺酮类抗菌化合物,主要通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅱ使脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成受到干扰,使细胞不能再进行分裂,而起杀菌作用,具有广谱抗菌性[1].     

7-取代-4-喹诺酮-2-羧酸甲酯的合成

4-喹诺酮-2-羧酸甲酯衍生物的制备,一般是用苯胺衍生物与丁炔二酸二甲酯反应,生成α-(取代苯胺基)丁烯二酸二甲酯(1),继之在二苯醚中约260℃加热环合而获得。我们用间氨基苯酚与丁炔二酸二甲酯在甲醇中反应,所得黄色固体经鉴定为7-羟基-4-喹诺酮-2-羧酸甲酯(2);除去固体后的滤液在甲醇-盐酸中回流还能生成2。若用间苯二胺与丁炔二酸二甲酯反应,则生成7-氨基-4-喹诺酮-2-羧酸甲酯(3)(产率20%)和N,N′-二(1,2-双-甲氧羰基乙烯基)间苯二胺(4)(产率4.8%)。这样就不需要再在二苯醚中进行环合。2与3的易于制备,显示氨基和羟基的活化作用。2和3在室温分别与醋酐-吡啶反应,可得乙酰化物5和6.2和3在二甲基甲酰胺中与乙氧草酰氯(ethyloxalyl chloride)反应,可分别生成化合物7和8。     

3-芳基-2(5H)-呋喃酮-氟喹诺酮杂合体多靶点抗菌化合物的设计、合成及其作用机理研究

借助杂合体药物和多靶点药物的设计方法,将含有3-芳基-2(5H)-呋喃酮结构单元的酪氨酰t-RNA合成酶抑制剂与氟喹诺酮(DNA促旋酶抑制剂)相融合,设计合成了7个结构全新的3-芳基-2(5H)-呋喃酮-氟喹诺酮杂合体化合物.体外抗菌活性筛选发现,大多数化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及真菌均具有较好抑制作用.酶活性评价和分子模拟研究表明,该类化合物是通过干扰蛋白质合成和DNA复制来发挥抑菌作用的双重抑制剂.这些结果充分说明,3-芳基-2(5H)-呋喃酮-氟喹诺酮杂合体化合物作为抗菌化合物有进一步研究的价值.     

加替沙星与茜素红的荷移反应及加替沙星的测定

加替沙星化学名为1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-羟基-喹啉甲酸,是第四代氟喹诺酮类抗菌药物,与环丙沙星、氧氟沙星等第三代喹诺酮类抗菌药物相比,加替沙星不仅保持了三代喹诺酮类对革兰阴性菌的抗菌活性,对革兰阳性菌的抗菌活性也明显增强,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、抗耐青霉素肺炎链球菌显示了很强的抗菌效能,并对厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌均有一定的抗菌作用.     

4-(1H)-喹诺酮及甲氧基和溴代衍生物的合成研究

提出了一种4-(1H)-喹诺酮衍生物合成方法.以3,3-二乙氧基丙酸乙酯和苯胺为原料,生成中间体3-(苯基亚氨基)丙酸乙酯,再经热环化或微波促进环化两步反应制备4-(1H)-喹诺酮,并以此方法合成了7个溴代或甲氧基取代的4-(1H)-喹诺酮衍生物.     

喹诺酮类-铜(Ⅱ)-芳胺混配配合物的研究进展

含喹诺酮类及芳胺的铜(Ⅱ)配合物具有重要的应用价值,可作化学核酸酶、SOD模拟物及抗菌剂等,因而得到了快速发展,成为生物无机化学的重要研究内容之一。本文结合本课题组研究工作,综述了国内外对喹诺酮类-铜(Ⅱ)-芳胺混配配合物的结构、化学核酸酶活性、SOD模拟及其抗菌作用的研究进展。同时提出了今后研究工作的方向。     

诺氟沙星-铜(Ⅱ)-TBZ/HPB配合物的合成、抗菌活性及与DNA作用

合成了2个新的配合物:[Cu(NFA)(TBZ)(H2O)](NO3).(H2O)0.5(1)和[Cu(NFA)(HPB)(H2O)]NO3(2)[NFA=1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸(诺氟沙星),TBZ=2-(噻唑-4′-基)苯并咪唑,HPB=2-(吡啶-2-基)-苯并咪唑]。用元素分析、摩尔电导率、红外光谱和紫外可见光谱等方法对配合物进行了表征;通过二倍稀释法研究了配合物对枯草杆菌、大肠杆菌和沙门氏菌的抑制作用;用电子吸收光谱、荧光光谱和粘度测定等方法研究了配合物与CT-DNA的作用。结果表明,这2种配合物均具有良好的抗菌活性,能以插入方式与CT-DNA结合,且抗菌活性与DNA结合能力大小一致:配合物21。     

1-甲基-2-喹诺酮类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以喹啉类化合物为原料,经甲基化反应和氧化反应制得中间产物2-喹诺酮类化合物(2a~2c); 2a~2c经硝化反应制得7个硝化-2-喹诺酮类化合物{3a~3g); 3a, 3e~3g经移位取代反应合成了4个1-甲基化-4-氰化-2-喹诺酮类衍生物(4a, 4e~4g),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(EI)确证。采用MTT法评价了化合物对MCF-7, H1299, A549, PC-12, CT-26及HepG-2肿瘤细胞的抗增殖作用。研究结果表明：部分化合物对肿瘤细胞的抑制活性明显高于喹啉系列物,其中1,8-二甲基-3,5,7-三硝基-2-喹诺酮(3e)显著抑制六种肿瘤细胞的增殖,对A549的抑制活性最高,IC₅₀为2.05 μmol·L^-1; 1-甲基-6,8-二硝基-4-氰基-2-喹诺酮(4a)可选择性抑制A549和CT-26肿瘤细胞,IC₅₀分别为9.34 μmol·L^-1和18.43 μmol·L^-1。     

左氧氟沙星3-芳苄叉基-喹啉-4-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性

为进一步发现提高氟喹诺酮抗肿瘤活性的有效结构修饰策略,基于片段药物设计原理,通过喹啉-4(1H)-酮与芳香醛缩合反应合成了(S)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-3-芳苄叉基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(3a-3l)目标化合物。 体外抗肿瘤活性结果表明,所合成的12个新化合物的活性均强于母体左氧氟沙星,其中F、Cl、Br取代的卤苯基化合物对人肝癌细胞株(SMMC-7721)和人胰腺癌细胞株(Capan-1)的半数抑制浓度(IC₅₀)低于其它取代基化合物,尤其是氯苯基化合物(3k)与对照抗肿瘤药阿霉素活性相当。 为此,芳苄叉基替代C-3羧基构建的3-芳苄叉基-喹啉-4-酮化合物有助于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性,提示α,β-不饱和酮片段作为一个有发展前景的氟喹诺酮的候选修饰基团值得进一步发展。     

1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸-铜(Ⅱ)-多吡啶配合物的合成、表征及与DNA作用

合成了4个新的诺氟沙星(NFA)-铜(Ⅱ)-多吡啶 配合物：[Cu(NFA)(phen)(H₂O)](ClO₄)₂ (1),[Cu(NFA)(tatp)(H₂O)](ClO₄)₂ (2), [Cu(NFA)(dppz)(H₂O)](ClO₄)₂·H₂O (3)和[Cu(NFA)(n-phen)(H₂O)](ClO₄)₂ (4)[NFA=1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,phen=1,10-邻菲咯啉,tatp=1,4,8,9-四氮三联苯,dppz=二吡啶并[3,2-a;2′,3′-c]吩嗪,n-phen=5-硝基-1,10-邻菲咯啉]。用元素分析、摩尔电导率、红外光谱及紫外可见光谱对配合物进行了表征,推测了配合物的可能结构。应用紫外光谱、荧光光谱及粘度测定方法研究了配合物与CT-DNA的作用,发现这些配合物均以插入方式与CT-DNA作用。采用打孔法研究了配合物的抗菌活性,结果表明配合物对耻垢分枝杆菌(M.smegmayis)有良好的抑制作用。     

卤代水杨醛氨基硫脲酰腙及其Cu、Zn配合物的合成、表征及抗菌活性研究

利用溶液法以3,5-二氯水杨醛氨基硫脲酰腙为配体(H2L1)合成了它的Cu(Ⅱ)、Zn(Ⅱ)配合物。结合元素分析、核磁共振谱、红外光谱、X单晶衍射确定了其化学组成分别为[Cu(L1)(DMF)].DMF,[Zn(L1)(Phen)]。同时研究了配体及配合物的抗菌活性,并对其抗菌机理进行了初步探究。研究表明,金属离子的种类是影响配合物抗菌效果的重要因素,其中配合物Cu(Ⅱ)对白色珠菌具有抗菌活性。     

(Z)-1-苯基-1-对氟苯基-2-对甲苯磺酰基-1,4-戊二烯的合成及其晶体结构

通过1-苯基-2-对甲苯磺酰基乙炔、对氟苯基氯化锌及烯丙基溴的三组分串联反应,合成了(Z)-1-苯基-1-对氟苯基-2-对甲苯磺酰基-1,4-戊二烯(1),其结构经1H NMR, 13C NMR, IR, HR-MS和XRD表征.1为Z-构型,属单斜晶系,空间群P21/c, a=9.899 1(20)(A), b=9.621 9(20)(A), c=21.812 9(15)(A), β=95.575(10)°, V=2067.8(6)(A)3, Z=4, Dc=1.254 g·cm3, μ=0.181 mm-1, λ=0.710 73(A), F(000)=816, R=0.046 3, wR=0.134 1.共收集到3 684个独立衍射点,其中I>2σ(I)的可观察点为2 989.     

两个基于2,3,5,6-四氟-二（1,2,4-三氮唑-1-甲基）苯和1,4-萘二甲酸混合配体的配位聚合物的合成、结构及其荧光性能

采用水热法成功合成了两个基于2,3,5,6-四氟-二(1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯（Fbtx）及1,4-萘二甲酸（H2NDC）混合配体的配位聚合物,分子式分别为{[Co(NDC)(Fbtx)(H2O)2]·0.5H2NDC}n(1, CCDC: 1978985)和{[Cu(NDC)(Fbtx)(H2O)]·1.5H...     

双极绿色磷光主体材料1-甲基-3-[4-(9-咔唑基)苯基]-4-苯基喹啉-2(1H)-酮的合成与性能研究

设计并合成了一种基于喹诺酮衍生物的双极绿色磷光主体材料1-甲基-3-[4-(9-咔唑基)苯基]-4-苯基喹啉-2(1 H)-酮.计算发现,化合物的HOMO轨道的电子云位于咔唑基团,LUMO轨道的电子云位于喹诺酮基团,是一种良好的双极材料.化合物的磷光发射峰为515 nm(2.41 eV),符合绿色磷光主体材料的基本要求(>2.4 eV).热失重和差热分析结果表明,该化合物具有较高的热稳定性,分解温度和玻璃化转变温度分别为312℃和105℃.研究结果表明:该新型化合物是一种潜在的具有双极特性的绿色磷光主体材料.     

镧(Ⅲ)-氧氟沙星配合物与DNA的相互作用

氧氟沙星(Ofloxacia)是第三代喹诺酮抗菌素代表药物之一,具有抗菌谱广,活性强,毒副作用低及临床疗效高等特点.近年来,稀土无机盐及其配合物的抗菌作用、抗肿瘤活性开始受到人们的重视~([1]).脱氧核糖核酸是所有生物的基本遗传物质,许多分子能与DNA分子发生相互作用进而影响DNA的复制.为了进一步探索和认识DNA的性质,人们研究了大量金属配合物与DNA的反应~([3]).本研究合成了La(Ⅲ)-氧氟沙星的配合物,采用荧光光谱法,热变性法,黏度测定法,盐效应法,研究了La(Ⅲ)-氧氟沙星与DNA的相互作用模式.     

(Z)-1,3-二苯基-N,2-二对甲苯磺酰基-2,5-己二烯-1-胺的合成及其晶体结构

通过烯丙基溴化镁、1-苯基-2-对甲苯磺酰基乙炔和N-对甲苯磺酰基苯甲醛亚胺的三组分串联反应,立体及区域选择地合成了含1,4-二烯结构单元的多取代烯丙胺--(Z)-1,3-二苯基-N,2-二对甲苯磺酰基-2,5-己二烯-1-胺(1),其结构经1H NMR, IR, MS, 元素分析和X-射线单晶衍射表征.1为Z型结构,属单斜晶系,P2(1)/n空间群,晶胞参数为:a=11.388 1(2)(A), b=15.297 4(2)(A), c=17.123 8(3)(A), α=90.00°, β=107.62(10)°, γ=90.00°, V=2 843.16(8)(A)3, Z=4, Dc=1.303 g·cm-1, S=1.055.     

4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸构筑的锌配合物的合成、晶体结构及与DNA作用（英文）

由4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(HMTC,C_4H_4N_2O_2S)分别和1,3-双(4-吡啶基)-丙烷(bpp)、菲咯啉(phen)合成了2个锌配合物[Zn(MTC)_2(bpp)]_n(1)和[Zn(MTC)(phen)(H_2O)_2](MTC)(2)。用元素分析、红外光谱、粉末X射线衍射、热重分析对配合物进行了表征,并通过单晶X射线衍射测定了配合物的晶体结构。结果表明:配合物1是二维网状结构,属于单斜晶系,P2_1/c空间群,中心金属锌(Ⅱ)离子的配位构型是扭曲的四面体结构。配合物2是二维层状结构,属于三斜晶系,P1空间群,中心金属锌(Ⅱ)离子的配位构型是变形的三角双锥结构。用溴化乙锭荧光探针法测定了配体和配合物对EB-DNA复合体系相互作用,实验结果显示无论配体还是配合物均能使EB-DNA复合体系发生不同程度的荧光猝灭,且配合物的作用强度远大于配体。     

基于双苯并咪唑及二羧酸配体配合物的合成、结构及抗菌活性

利用双苯并咪唑基配体4,4′-二(苯并咪唑-1-甲基)联苯(bbmb)与V形二羧酸配体4,4′-二羧苯基醚(H2dcpe)合成了配合物{[Ni(bbmb)(dcpe)(H_2O)]·2H_2O}_n(1)和{[Mn_2(bbmb)(dcpe)_2(H_2O)]·1.5H_2O}_n(2)。通过红外、元素分析、X射线单晶衍射、热重分析等检测手段对配合物结构进行了表征。配合物1是具有sql拓扑构型的二维层状化合物。配合物2呈现出含有四核锰构型的二维层状结构。体外抗菌实验证明2个配合物都表现出良好的抗菌活性。     

N-(1-甲基-4,5-二溴-2-三氯乙酰基)甘氨酸甲酯的合成与晶体结构

合成了N-(1-甲基-4,5-二溴-2-三氯乙酰基)甘氨酸甲酯(C9H10Br2N2O3, Mr=354.01),X-射线单晶衍射确定其属于正交晶系,P2(1)2(1)2(1) 空间群, a=6.4237(18)(A), b=13.445(4)(A), c=14.054(4)(A), α=β=γ= 90°, V=1213.8(6)(A)3, Z=4, Dc=1.937 Mg·m3, μ=6.672 mm-1, F(000)=688.有2257个可观察点[I>2σ(I)],最终R1=0.0275, wR2=0.0682.X-射线晶体结构的分析表明该化合物含羰基、酰胺基、酯基与溴原子,并且通过N(2)H与O(2)分子间氢键连成一维链状结构.     

2-(4-取代-苯基)-3-异噻唑啉酮抗菌活性的定量构效关系研究

用密度泛函理论和逐步回归分析方法对22种新合成的2-(4-取代-苯基)-3-异噻唑啉酮化合物进行了结构与抗菌活性研究. 通过对平衡几何构型、前线轨道组成和Mulliken电荷分布的分析得出: S(1), N(2)原子是该类化合物的主要活性部位, 且5位氯取代的化合物抗菌活性较好. 通过回归分析, 筛选了影响抗菌活性的主要因素, 建立了定量构效关系方程. 结果表明, 硫原子的亲核前线电子密度、3D-Balaban指数、S(1)-N(2) Wiberg键级和Schultz分子价拓扑指数是影响异噻唑啉酮类化合物抗大肠杆菌活性的主要因素, 所得模型对化合物抗菌活性有较好的预报能力.