腺苷酸琥珀酸合成酶与其抑制剂的分子机制研究

利用密度泛函B3LYP方法选择6-31G(d)基组对腺苷酸琥珀酸合成酶(AdSS)天然抑制剂及其衍生物的结构进行优化,并对其稳定性进行了分析,同时采用Mulliken键序、原子电荷分布、表观静电势等对AdSS抑制剂及其衍生物电子结构与其生物活性相关性进行了理论研究.基于腺苷酸琥珀酸合成酶(AdSS)与其底物肌苷单磷酸(IMP)复合物的晶体结构以及获得的天然抑制剂衍生物稳定构象,利用分子对接、分子力学优化及常温分子动力学模拟对AdSS酶与天然抑制剂及其衍生物的相互作用复合物结构进行理论预测.结果表明,AdSS酶的系列抑制剂中磷酸根基团和乙内酰脲(Hydantoin)官能团构成药效团模型,识别过程中范德华相互作用能的贡献大于静电相互作用能.     

基于酮醇酸还原异构酶KARI复合物晶体结构的三维数据库搜寻

以酮醇酸还原异构酶KARI复合物0.16nm5高分辨率晶体结构为基础,采用DOCK 4.O分子对接程序通过MDDL/ACD三维数据库搜寻,找到了279个与KARI结合能较低的小分子,讨论了能量打分较高分子同靶酶的作用模式.这些分子作为潜在的KARI抑制剂为基于KARI的农药分子设计提供了有利指导.     

硝酸甲酯分子间相互作用的DFT和ab initio比较

用密度泛函理论(DFT)和从头算(ab initio)方法,分别在B3LYP/6 31G和HF/6 31G水平上求得硝酸甲酯三种二聚体的全优化几何构型和电子结构,并用6 311G和6 311＋＋G基组进行总能量计算.对HF/6 31G计算结果进行MP4SDTQ电子相关校正.在各基组下均进行基组叠加误差(BSSE)和零点能(ZPE)校正求得结合能.对6 31G优化构型作振动分析并基于统计热力学求得200～600 K温度下单体和二聚体的热力学性质.详细比较两种方法的相应计算结果,发现DFT求得的分子间距离较短,分子内键长较长,所得结合能均小于相应ab initio计算值.     

咪唑甘油磷酸酯脱水酶与含氮杂环磷酸酯类抑制剂作用方式的分子模拟

国际上依据咪唑甘油磷酸酯脱水酶(IGPD)底物结构筛选, 成功获得了一系列含氮杂环磷酸酯类化合物作为IGPD抑制剂, 然而IGPD与含氮杂环磷酸酯类抑制剂间的作用模式尚不清楚. 本研究利用Gaussian 03程序, 基于密度泛函理论B3LYP方法, 选择6-31G^**基组优化含氮杂环磷酸酯类化合物, 在确定其稳定构象的基础上利用分子对接、力学优化构建IGPD与其含氮杂环磷酸酯类抑制剂相互作用的复合物结构, 基于化合物的电子结构(前线轨道能级及组成、原子电荷、自然键轨道等)、复合物的空间结构(抑制剂识别IGPD的功能域、分子间氢键、van der Waals相互作用等)探讨了IGPD与含氮杂环磷酸酯类抑制剂作用方式, 确定了含氮杂环电荷分布、磷酸根离子电荷分布、前线轨道LUMO能级是影响抑制剂活性的内在因素, 为进一步筛选、优化高效的新型除草剂提供了重要信息.     

NTO二聚体分子间相互作用的理论研究

在DFT-B3LYP/6-311＋＋G**水平上求得NTO二聚体势能面上六种优化构型和电子结构. 经基组叠加误差(BSSE)和零点能(ZPE)校正, 求得分子间最大相互作用能为－53.66 kJ/mol. 二子体系间的电荷转移很少. 由自然键轨道分析揭示了相互作用的本质. 对优化构型进行振动分析, 并基于统计热力学求得200.0～800.0 K温度范围从单体形成二聚体的热力学性质变化. 发现二聚主要由强氢键所贡献, 但结合能大小并不为氢键所完全决定. 二聚过程在较低温度或常温下能自发进行.     

N-(1-萘基)琥珀酰亚胺分子间相互作用的计算机模拟

对分子间相互作用比较复杂的N-(1-萘基)琥珀酰亚胺进行理论计算时, 提出了将溶液构建和随机构象搜索相结合的多分子相互作用体系构建方法, 可以简单而准确地得到二聚体和三聚体结构, 其中二聚体结构和采用分子对接方法得到的结果完全一致. 经密度泛函理论计算, 得到了在真空条件下二聚体结构的最低能量构象. 对较大体系的三聚体结构采用高精度分子力学进行了理论计算. 通过分子间相互作用对分子构象的影响讨论了溶液结晶过程中N-(1-萘基)琥珀酰亚胺分子构象变化, 为该化合物结晶机理的深入研究提供重要依据.     

铁原子与氮分子间的相互作用——单侧双配位构型

用密度泛函理论的B3LYP/6-311+G(d)方法对单侧双配位FeN2体系(简记为S-FeN2)不同自旋多重度的稳定态、范德华力作用态和过渡态的多个电子态的几何结构、电子结构、能量和振动频率进行了计算比较研究. 结果表明, S-FeN2体系三种自旋态间, Fe—N 距离R1和N—N 距离R2值均比较接近; 能量最低的是15B2态, 相近态有15B1、13B1和13B2, 彼此能差约25 kJ·mol-1. 三重态电子结构复杂, 单重态能量普遍偏高; 基组态Fe原子与N2间存在强的σ-π电子对排斥而无有效轨道重叠和电子转移, 其它组态4s13d7、4s13d64p1和3d74p1, Fe 和N2间发生σ(sd)-π和π-π*轨道重叠作用, 有少量电子转移, 体系呈现一定的离子性特征, 活化N2键长基本不超过120 pm. Fe 原子的电子单或双重被激发到由N2反键轨道为主要成分的分子轨道上时, 能使N2活化到单键程度甚至解离.     

Aun(n=2-9)团簇与乙醇分子相互作用的第一性原理研究

利用密度泛函理论研究了Au_n(n=2-9)团簇吸附一个乙醇分子的结构和电子性质. 研究结果表明: Au_n(n=2-9)团簇的最稳定构型为二维平面结构, Au6团簇最稳定; 吸附过程是通过金团簇上一个特定的金原子与乙醇分子中氧原子相互作用完成, 形成了20种稳定构型; 金原子的配位数对吸附作用影响明显; 作为吸附主体的金团簇和被吸附的乙醇分子在吸附前后构型无明显变化, 它们之间为弱相互作用.     

PdAu(100)和PdAu(111)双金属表面的密度泛函理论研究

采用密度泛函理论(Density Functional Theory DFT)研究Au(100)和Au(111)表面含有不同Pd构型时表面的形成能.结果表明,非连续Pd构型的形成能较连续Pd构型的低,在表面易形成,其中第二临位Pd对构型被证实是乙烯与醋酸结合生成醋酸乙烯反应中催化活性最高的构型.随后计算CO在不同表面Pd原子的顶位吸附能和Pd原子的d带中心,结果显示表面Pd原子与相邻金原子之间几乎没有电子传递,并且PdAu(111)表面的Pd原子d带中心随周围Au原子个数的增加而远离费米能级,伴随着CO在其上吸附能的减小,但是同样的趋势在PdAu(100)表面不存在.最后,通过计算,CO在金属表面的吸附机理为CO成键轨道5σ的电子传递给Pd原子的d带,而Pd原子的d带电子又反馈回CO的反键轨道2π*.     

HCCO与CH(2Π)双自由基反应微观动力学的理论研究

用量子化学密度泛函理论的UB3LYP/6-311+G**方法和高级电子相关的UQCISD(T)/6-311+G**方法研究了HCCO与CH(2Π)自由基反应的微观机理. 采用双水平直接动力学方法IVTST-M和正则变分过渡态理论研究了在1 000～2 500 K温度范围内反应的速率常数. 结果表明, HCCO与CH(2Π)双自由基反应过程中存在3个反应通道, 生成产物为C2H2+CO. 通道2为主要反应路径, 通道1也占一定的比例. 在所研究的温度范围内, 速率常数计算的变分效果均较小, 反应为放热反应.     

含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟

选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在配体叠合的基础上,运用比较分子力场分析(Co MFA)、比较分子相似性指数分析(Co MSIA)和Topomer Co MFA(T-COMFA)研究了分子结构与抑制活性的关系,发现由训练集立体场、静电场和疏水场组合的Co MSIA模型为最优模型,其内部交叉验证相关系数(Q2=0.557)、非交叉验证相关系数(R2=0.959)和外部预测相关系数(r2=0.863)具有统计学意义,该模型的三维等值线图直观显示了化合物的活性与其三维结构的关系.根据这些结果设计了10个具有新结构的含磷嘧啶类化合物,分子对接和分子动力学模拟结果表明,新化合物和CDK9的结合模式与原化合物64相同,自由能分析从理论上证明了新化合物64d的CDK9抑制活性优于化合物64,并且显示含磷基团与残基Asp109的静电场能在化合物与CDK9作用过程中有重要作用.     

Theoretical Studies on the Molecular Structures and Thermodynamic Properties of Polychlorinated Fluoranthenes

DFT-B3LYP/6-311G** method has been used to optimize molecular geometric structures of 527 polychlorinated fluoranthene(PCFRT) congeners and calculate their thermo-dynamic properties in the ideal gas state,such as heat capacity at constant volume(Cv),entropy(S),standard enthalpy of formation(ΔfH) and standard Gibbs free energy of formation(ΔfG).The relations of Cv,S,ΔfH and ΔfG with the number and position of chlorine atoms have also been explored,from which the relative stability of PCFRT congeners was theoretically proposed according to the magnitude of the relative standard Gibbs free energy of formation(Δr,fG).It was found that some of the PCFRT isomers are in a nonplanar configuration and there are intramolecular Cl…Cl weak interactions in some of the isomers.With increasing the number of chlorine atoms,the values of ΔfH and ΔfG of the most stable PCFRT isomers decrease initially and then increase.The values of ΔfH and ΔfG of PCFRT congeners with the same number of chlorine atoms show a strong dependence on the positions of chlorine atoms.The relative thermodynamic stability of PCFRT isomers is determined mainly by intramolecular adjacent Cl…Cl nuclear repulsive interaction between Cl atoms at two different six-membered rings.Most PCFRT congeners are easier to form thermodynamically than their parent compound.     

Theoretical Studies on the Molecular Structures and Thermodynamic Properties of Polychlorinated Fluorenes

Geometric structures of 135 polychlorinated fluorene (PCFR) molecules were optimized using density functional theory (DFT) at the B3LYP/6-311G** level and their thermodynamic properties in the ideal gas state were calculated. The relations of these thermodynamic properties with the number and position of chlorine atoms were also explored, from which the relative stability of PCFR congeners was theoretically proposed according to the magnitude of the relative standard Gibbs free energy of formation (Δr,fGθ). The results show that the geometric configuration of PCFR isomers is determined by the position of chlorine atoms. There exist two types of intramolecular weak interactions, i.e., C-H···Cl and Cl···Cl interactions in PCFR molecules. The change of ΔfHθ and ΔfGθ of most stable PCFR isomers with increasing the number of chlorine atoms is different from that in most unstable PCFR congeners. The values of ΔfHθ and ΔfGθ for PCFR isomers with the same number of chlorine atoms strongly depend on the position of chlorine atoms and the relative stability of PCFR congeners is mainly determined by intramolecular delocalized π bond and Cl···Cl nuclear repulsive interaction.     

Theoretical Studies on the Molecular Structures and Thermodynamic Properties of Polychlorinated Acenaphthylenes

Geometric structures of 135 polychlorinated acenaphthylene (PCAC) molecules were optimized using density functional theory (DFT) at the B3LYP/6-311G** level and some thermodynamic properties of them in the ideal gas state were calculated. The relations of these thermodynamic properties with the number and position of chlorine atoms were also explored, from which the relative stability of PCAC congeners was theoretically proposed according to the magnitude of the relative standard Gibbs free energy of formation (△r,fGθ). The results show that all PCAC isomers have planar geometric configuration. There exists intramolecular Cl···Cl weak interaction in some PCAC molecules. The change of △fHθ and fGθ of most stable PCAC isomers with increasing the number of chlorine atoms is different from that in the least stable PCAC congeners. The values of fHθ and fGθ for PCAC isomers with the same number of chlorine atoms show a strong dependence on the position of chlorine atoms and the relative stability of PCAC congeners has close relation with the intramolecular Cl···Cl nuclear repulsive interaction.     

基于分子对接的6-萘甲基取代HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂构效关系研究

采用分子对接方法得到了一系列6-萘甲基取代HEPT类逆转录酶抑制剂分子与HIV-1逆转录酶复合物模型,从中抽取出抑制剂分子的活性构象,进一步应用CoMFA和CoMSIA方法建立了具有较好预测能力的3D-QSAR模型,深入探讨了这些化合物的定量构效关系,为进一步的药物设计奠定了良好的基础.另外,以化合物13及其相应的β异构体24为代表,结合量子化学从头算分子轨道理论方法考察了它们的前线轨道,为阐明α和β系列化合物的活性差异提供了理论依据.     

多氯代菲分子结构和热力学性质的密度泛函理论研究

采用密度泛函理论方法在B3LYP/6-311G(d, p)水平上对527个多氯代菲分子的几何结构进行了全优化并计算得到它们的热力学性质(等容热容( )、熵(S$)、标准生成焓(ΔfH$)和标准生成Gibbs自由能(ΔfG$)), 研究了这些性质与取代的氯原子数目和位置的关系, 根据各异构体的相对标准生成Gibbs自由能(Δr,fG$)的大小, 得到它们的热力学稳定性顺序. 计算结果表明: 绝大多数多氯代菲分子具有非平面的几何构型, 在多氯代菲分子中存在三种类型的分子内弱相互作用(H…H、C—H…Cl和Cl…Cl相互作用), 随着分子中取代的氯原子数目的增加, 多氯代菲最稳定异构体的ΔfH$和ΔfG$开始时逐渐减小, 然后又快速增加. 具有相同数目氯原子的多氯代菲异构体的ΔfH$和ΔfG$与氯原子的取代位置有很大的关系. 多氯代菲异构体的相对热力学稳定性主要由分子内的离域π键和Cl…Cl核排斥作用的强弱决定.     

Ni2＋与双甘氨肽相互作用的理论研究

使用密度泛函的B3PW91方法研究了Ni^2＋离子与二肽的相互作用, 优化了各种可能复合物的三重态、五重态和单重态. 研究结果表明所得配合物的基态为三重态, 基态复合物基本上是以二肽分子中碳链上的两个O原子和末端N原子形成的二齿或三齿配合物. 在气相中基态的最稳定复合物构型为三配位的³I, 而在溶液中为两性离子配合物³VIII. 在配合过程中, 静电相互作用占主导地位. 三重态的配位过程中配体的电子主要转移到空3d轨道和4s4p上而五重态中配体的电子主要转移到单占据d轨道上, 导致自旋密度转移到配体上去. 溶剂化过程中, 溶剂与溶质间的静电相互作用起主导作用.     

EGFR和4-苯胺喹唑啉类抑制剂之间相互作用模式的研究

采用分子动力学和MM/PBSA相结合的方法预测了表皮生长因子受体和4-苯胺喹 啉类抑制剂的相互作用模式。在分子动力学采样的基础上,采用MM/PBSA的方法分 别预测了四种可能结合模式下表皮生长因子受体和4-苯胺喹唑啉类抑制剂间的结合 自由能。在MM/PBSA计算中,受体和抑制剂之间的非键相互作用能采用分子力学 (MM)的方法得到;溶剂效应中极性部分对自由能的贡献通过解Possion- Boltzmanne (PB)方程的方法得到;溶液效应中非极性部分对自由能的贡献则通过 分子表面积计算(SA)的方法得到。计算表明,在四种结合模式下,表皮生长因子受 体和4-苯胺喹唑啉类抑制剂之间的结合自由能有较大的差别。在最佳的相互作用模 式中,抑制剂的苯胺部分位于活性口袋的底部,能够与受体残基的非极性侧链产生 很强的范德华和疏水相互作用。抑制剂喹唑啉环上的N(1)原子能够和Met-769上的 NH形成稳定的氢键,而抑制剂上的N(3)原子则和周围的一个水分子形成氢键。同时 ,抑制剂双环上的取代基团也能和活性口袋外部的部分残基形成一定的范德华和疏 水相互作用。最佳结合模式能够很好地解释已有抑制剂结构和活性间的关系。     

Molecular Modeling Studies of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Combining Molecular Docking and 3D-QSAR Methods

The vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor tyrosine kinases VEGFR-2 or kinase insertdomain receptor (KDR) have emerged as attractive targets for the design of novel anticancer agents. In the present work, molecular docking method combined with three dimensional quantitative structure-activity relationships (comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indice analysis (CoMSIA)) to analyze the possible interactions between KDR and those derivatives which acted as selective inhibitors. The CoMFA and CoMSIA models gave a cross-validated coefficient Q2 of 0.713 and 0.549, non-cross-validated R2 values of 0.974 and 0.878, and predicted R2 values of 0.966 and 0.823, respectively. The 3D contour maps generated by the CoMFA and CoMSIA models were used to identify the key structural requirements responsible for the biological activity. The information obtained from 3D-QSAR and docking studies were very helpful to design novel selective inhibitors of KDR with desired activity and good chemical property.