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《中国科学:化学》2017,(7)
PI3K/Akt/mTOR信号通路在癌细胞的生长和增殖中异常激活,对PI3K和mTOR位点的抑制可有效阻断信号通路的传导,是药物设计的理想靶点.本文选择38个嘧啶类小分子抑制剂进行3D-QSAR和分子对接研究.采用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法,建立了三维定量构效关系模型,结果表明,该模型具有良好的稳定性和预测能力,可运用分子对接研究小分子抑制剂与PI3K和mTOR蛋白受体的作用模式.通过对QSAR模型的三维等势图以及受体与配体的相互作用模式分析后,优化出10个小分子化合物并预测其活性,发现一些小分子化合物活性提高,这为PI3K/mTOR双重抑制剂的设计筛选提供了借鉴. 相似文献
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以NVP-BEZ235为先导化合物,设计合成了10个磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/mTOR)抑制剂;目标化合物的结构经核磁共振波谱(NMR)和液相色谱-质谱(LC-MS)分析确证.采用噻唑蓝(MTT)比色法在人急性单核细胞白血病细胞株(MV4-11)、人乳腺癌细胞株(BT474)和人前列腺癌细胞株(PC-3)中测定了目标化合物的抗肿瘤活性,并对其构效关系进行了初步的讨论.结果表明,化合物11(FP-189)对MV4-11细胞株表现出较强的抑制活性(IC_(50)=22.5 nmol/L),且具有良好的溶解性,可以作为白血病治疗的候选药物进行下一步开发. 相似文献
3.
在K2CO3作为碱、乙腈作为溶剂的条件下,将2-氯甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(3)分别与5,7-二氯-8-羟基喹啉(4a)和5,7-二溴-8-羟基喹啉(4b)发生Williamson反应,以高收率得到结构新颖的二氯或二溴取代的双喹啉类目标化合物2-(5,7-二氯/二溴-8-喹啉氧甲基)-4-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(2a,2b);其结构经波谱数据和元素分析证实. 相似文献
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Friedl?nder喹啉合成法是以邻胺基芳基醛或酮与有α-亚甲基的酮环化制备喹啉的反应,报道了一种喹啉钌络合物催化Friedl?nder法合成喹啉的方法.首先,以8-羟基喹啉钌络合物为催化剂,对模板反应邻氨基苯甲醇和苯乙酮合成2-苯基喹啉进行了反应条件优化实验.重点对比研究了8-羟基喹啉钌络合物配体上不同取代基对反应收率的影响,其中5-甲基-8-羟基喹啉(1e)钌络合物催化邻氨基苯甲醇和苯乙酮合成2-苯基喹啉获得了73%的最高收率.结合IR, UV以及密度泛函理论(DFT)计算讨论了配体结构与催化性能之间的关系.提出了β-H消除形成醛过渡态,交叉aldol反应再亚胺环化,最后脱水生成目标产物的可行机理.以(1e)3Ru为催化剂,在优化的反应条件下进行了底物扩展研究,以69%~94%的收率合成了32个不同取代的喹啉衍生物,验证了方法的普适性. 相似文献
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采用密度泛函理论B3LYP/6-31+G(d,p)方法研究了甲苯-2,4-二异氰酸酯(2,4-TDI)与仲胺类化合物反应过程中的质子转移效应.研究发现甲醇分子对反应有显著的催化效应,可使反应能垒大幅降低,这表明含活泼氢的化合物会加速质子转移过程,从而加快反应速率.2,4-TDI与甲基-N-甲基氨基甲酸酯的催化加成反应为一步反应,其反应过渡态呈六元环结构;而2,4-TDI与N-甲基对硝基苯胺、二苯胺、1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉等芳香胺类化合物的催化加成反应经历了两步反应,其中第一步为速率控制步骤.研究表明,在与2,4-TDI的反应中,芳胺化合物的活性高于甲基-N-甲基氨基甲酸酯的活性,计算的反应活性顺序与实验结果一致. 相似文献
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采用密度泛函理论B3LYP/6-31+G(d,p)方法研究了甲苯-2,4-二异氰酸酯(2,4-TDI)与仲胺类化合物反应过程中的质子转移效应. 研究发现甲醇分子对反应有显著的催化效应,可使反应能垒大幅降低,这表明含活泼氢的化合物会加速质子转移过程,从而加快反应速率. 2,4-TDI与甲基-N-甲基氨基甲酸酯的催化加成反应为一步反应,其反应过渡态呈六元环结构;而2,4-TDI与N-甲基对硝基苯胺、二苯胺、1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉等芳香胺类化合物的催化加成反应经历了两步反应,其中第一步为速率控制步骤. 研究表明,在与2,4-TDI的反应中,芳胺化合物的活性高于甲基-N-甲基氨基甲酸酯的活性,计算的反应活性顺序与实验结果一致. 相似文献
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Combretastatin A-4(CA-4)是一个天然的秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂,具有抗肿瘤活性。PI3K信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一,也是癌细胞中常见的异常表达信号通路。微管蛋白抑制剂和信号通路激酶抑制剂均为抗肿瘤药物研发的热点。设计、筛选并合成了具有秋水仙碱和PI3K双靶点的CA-4衍生物。利用SBDD技术,采用活性基团协作的方法,对CA-4进行秋水仙碱和PI3K双靶点结构改造。结合CA-4的构效关系,保留A环及3个甲氧基,以羰基取代连接双键碳以保证顺式构型,苯并呋喃环取代B环,B环侧链引入卤素增效,依据结合活性自由能打分值筛选出9种靶点活性高的衍生物进行分子对接分析及可视化分析,并通过碘代、溴代、Rap-Stoermer偶联反应和Heck偶联反应合成目标化合物CA-4,其结构经1H NMR、13C NMR和MS确证。活性测试结果表明:目标化合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231 2种肿瘤细胞具有抑制作用。 相似文献
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多靶点药物已成为一种有广阔前景的药物,特别是对抗肿瘤药物的研发.基于候选药物GSK2126458和上市药物Vorinostat的结构特点,设计并合成了一系列新型的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)双重抑制剂.生物活性研究发现,化合物GYB-4对PI3Kα和HDAC1的IC50分别为1.0和4.2nmol/L;化合物GYB-5对PI3Kα和HDAC1的IC50分别为1.3和4.8nmol/L.对所有化合物在HCT116,PC3和A2780细胞株上进行了增殖抑制活性研究,相关的构效关系研究将为PI3K和HDAC双靶点抑制剂的进一步优化提供思路. 相似文献
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《化学研究与应用》2021,33(9)
设计合成(E)-4-取代-1-(喹啉-3-基亚甲基)硫代氨基脲衍生物,并对其体外抗结肠癌性进行研究。以不同硫代异氰酸酯为起始原料,经缩合等反应合成了目标化合物,采用MTT法研究了目标化合物对人结肠癌HCT-116、HCT-8的体外抗肿瘤活性。合成了13个新化合物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR和HRMS表征。体外生物活性测试结果显示,大多数化合物具有一定的体外抗肿瘤活性,其中化合物3l活性最优,其对HCT-116、HCT-8细胞的半数抑制浓度(IC_(50))分别为10.10μmol·L~(-1)、9.45μmol·L~(-1)。该系列化合物具有较好的抗肿瘤活性,具有进一步研究的意义。 相似文献
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《有机化学》2020,(1)
多靶点药物已成为一种有广阔前景的药物,特别是对抗肿瘤药物的研发.基于候选药物GSK2126458和上市药物Vorinostat的结构特点,设计并合成了一系列新型的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)双重抑制剂.生物活性研究发现,化合物GYB-4对PI3Kα和HDAC1的IC50分别为1.0和4.2nmol/L;化合物GYB-5对PI3Kα和HDAC1的IC50分别为1.3和4.8nmol/L.对所有化合物在HCT116,PC3和A2780细胞株上进行了增殖抑制活性研究,相关的构效关系研究将为PI3K和HDAC双靶点抑制剂的进一步优化提供思路. 相似文献
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依据邻羟基二苯醚及芳香肼类化合物的抗菌特性, 以邻羟苯基为分子核心, 酰肼键为桥基, 设计合成了7种未见报道的N-(取代苯基)乙基-2-羟基苯甲酰肼类化合物. 以水杨酸甲酯为原料, 经肼解反应后与取代苯乙酮缩合, 再与硼氢化钠反应制得目标化合物, 化合物结构经IR, 1H NMR和元素分析等证实. 抗菌活性测试结果表明, 该类化合物对不同菌株的抑菌活性具有明显的选择性和特异性. 当质量浓度为1×10-4 g/mL时, 化合物3b和3e对大肠杆菌和白色念珠菌的抑菌率高达100%, 有极强的抑菌活性; 所有化合物对金黄色葡萄球菌的抑菌率均大于70%, 有一定的抑菌活性. 构效关系分析结果表明, 苯基中引入Cl或Br等卤原子能显著增强化合物的抑菌活性, 而引入-NO2及-CH3基团则会降低其抑菌活性. 相似文献
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苯并菲啶生物碱具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎及抗菌等广泛生物活性,因此其类似物的合成与活性研究引起了许多有机合成及药物化学研究者的兴趣.以3-异色酮及芳胺等为原料,以烯胺酯的环化反应为关键步骤,经3~4步反应合成了23个未见文献报道的苯并菲啶类似物,目标化合物结构经~1H NMR, ~(13)C NMR和HRMS表征和确认.采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人肿瘤细胞MGC-803, HepG2, NCI-H460, SKOV3, T-24和人正常细胞HL-7702的体外细胞毒活性.发现只有很少量化合物对受试肿瘤细胞显示中等强度的增殖抑制活性,其中2,3-二甲氧基-6(1H)-异色并[4,3-c]喹啉(4j)对人膀胱癌细胞T-24和2-氯异色酮并[4,3-c]喹啉(5f)对人肺癌细胞NCI-H460的IC_(50)值分别为15.8和16.7μmol/L. 相似文献
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本文旨在引入咪唑环,对溴代甲氧基二苯甲酮类化合物进行结构衍生,以发现对血管内皮细胞具有更高保护活性的化合物。通过以2-甲基-5-溴-苯甲酸为起始原料,经过酰氯化、傅克酰化、溴代、与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)自由基取代及与取代咪唑的亲核取代等多步反应,合成了8个新型溴代甲氧基二苯甲酮咪唑类化合物。目标化合物的结构均经质谱(MS)、核磁共振波谱仪(NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行确证。并采用噻唑蓝(MTT)法考察了目标化合物对过氧化氢损伤的EA.hy 926细胞的保护活性,结果表明,目标化合物6a、6g、6h具有显著的细胞保护活性,其半抑制浓度(EC50)分别为1.9、4.0和3.2μmol/L,优于阳性对照槲皮素(EC_(50)为18μmol/L),表明该类化合物在心血管疾病的治疗方面有潜在的应用前景。 相似文献
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报道了一个简单、 高选择性合成烯基化芳香杂环化合物的反应体系. 在钯的催化作用下, 以乙酸/乙酸酐或四氢呋喃为溶剂, 芳香杂环化合物与烯基化试剂进行交叉脱氢偶联, 合成了系列具有潜在光学活性的烯基化芳香杂环化合物, 确定了最佳反应条件. 采用紫外光谱、 核磁共振氢谱和X射线单晶衍射对目标化合物进行了表征, 并对反应机理进行了探讨. 相似文献