分子动力学模拟研究质子化态在HIV-1 Protease-Indinavir复合物中的作用

I 型人体免疫缺陷病毒(HIV-1)蛋白酶中Asp25/Asp25'的质子化对于理论研究HIV-1 蛋白酶和抑制剂的作用机制
以及氨基酸变异对抗药性的影响有重要意义. 分别对Protease-Indinavir (PR-IDV)复合物的六种可能的质子化态进行了
5 ns 的分子动力学模拟, 分析了不同状态对动力学特征和结构的影响, 用molecular mechanics/Possion-Boltzman surface
area (MM-PBSA)方法计算了PR 和IDV 在各种状态下的结合自由能. 计算结果说明A 链Asp25 的OD2 的质子化是最
为可能的状态. 对PR-IDV 复合物中起到媒介作用的水分子与PR-IDV 复合物形成的氢键进行了分析, 分析结果说明不
同的质子化态对水分子在PR-IDV 复合物中所起的媒介作用没有影响, 这一结果与我们先前对PR-BEA369 复合物的研
究不同. 我们的研究结果为更高效的PR 抑制剂的设计以及PR 氨基酸变异对药物抗药性的研究提供了理论上的指导.     

金丝桃素分子结构及其与HIV病毒蛋白酶作用的分子动力学研究

采用用计算化学方法研究金丝桃素分子结构特征, 并用分子动力学方法研究其与HIV蛋白酶的相互作用, 探讨其可能的抗HIV病毒作用机理. 结果表明, 金丝桃素分子结构具有刚性特征, 与HIV蛋白酶在酶的催化活性位点与ASP-A25 and ASP-B25以氢键作用相结合.     

HIV-1整合酶与抑制剂金精三羧酸复合物的分子动力学模拟

用分子对接程序(Autodock)将含有一个Mg²⁺的HIV-1整合酶核心区(以下简称IN-A)与抑制剂小分子金精三羧酸(简称Aurin)进行对接,预测其未知的复合物结构,然后用分子动力学(MD)方法对IN-A与Aurin的对接结果进行了950 ps的模拟.MD模拟结果发现,IN-A与Aurin形成了两个稳定的氢键,Mg²⁺也与Aurin上的氧原子形成了稳定的配键,IN-A与Aurin之间的静电相互作用能和范德华相互作用能的平均值分别为-205.8和-162.7 kJ/mol.根据MD模拟得到的IN-A与Aurin相互作用后的构象变化信息,我们对对接复合物结构进行了修正,给出了更加合理和稳定的复合物预测结构.本工作得到的HIV-1整合酶与抑制剂Aurin的结合模式信息将有助于设计和改造出效果更好的抗HIV-1整合酶的先导化合物.     

磷脂酶A2及其复合物的分子动力学研究

本文运用分子动力学方法对磷脂酶A2的自由态以及有机小分子形成的复合物进行了研究．通过模型构建分子动力学模拟得到了磷脂酶A2与配体结合的模型，与磷脂酶A2的自由态相比，其口袋更为宽松，组成口袋的残基的结构趋于稳定，但催化残基的柔性变大．研究结果为药物分子设计提供了有用的信息．     

诺氟沙星-DNA复合物的分子动力学模拟

采用分子模建的方法构建了诺氟沙星-DNA复合物的初始结构, 通过2 ns的分子动力学(MD)模拟研究表明: 诺氟沙星能够和双螺旋d[ATATCGATAT]₂形成稳定的复合物, 药物分子可紧密结合在DNA的小沟区域, 并且能够与DNA的鸟嘌呤碱基形成两个稳定的氢键. 在分子水平上提供了诺氟沙星直接与双螺旋DNA相互作用的结构及复合物的动态变化情况.     

HIV蛋白酶抑制剂——利迪链菌素的分子对接研究

用分子对接的方法, 对利迪链菌素的抗HIV蛋白酶活性进行了研究. 为了更准确地反映利迪链菌素分子与酶蛋白结合的情况, 充分考虑受体活性部位的柔性, 采用了FlexX(初步对接)和Flexidock(精确对接)分两步将配体与受体进行对接. 在初步对接中, 设计了不同的受体活性部位来考察是否有结合水分子参与抑制剂与酶的结合. 对一种作用方式已知的非肽类HIV蛋白酶抑制剂Aha006进行的对接研究显示, 分子模拟的结果与实际情况吻合得较好, 证明了本文所采用的方法的可靠性. 利迪链菌素与蛋白酶活性部位的对接结果显示, 配体分子与受体之间的结合没有结合水分子的参与, 两者通过5对氢键作用结合成为稳定的复合物. 利迪链菌素占据结合腔, 覆盖了蛋白酶的活性三联体Asp25-Thr26-Gly27, 从而起到抑制其生物活性的作用.     

高分子/棒状纳米粒子复合物的分子动力学模拟

采用非平衡态分子动力学模拟研究了剪切场下棒状纳米粒子对高分子基体的结构、 动力学和流变性质的影响. 通过比较多种体积分数(0.8%~10%)的纳米复合物及纯熔体的模拟结果发现, 随着纳米粒子的增加, 高分子链的扩散和松弛逐渐受到抑制, 而链尺寸几乎保持不变. 从Weissenberg number(W_i)角度看, 在剪切流场下, 高分子链的结构性质(如归一化的均方回转半径、 回转张量和取向抑制参数)几乎与纳米粒子的体积分数无关, 而高分子链的Tumbling运动受到抑制. 研究还发现, 纳米复合物与纯熔体的剪切黏度曲线趋势基本一致, 即W_i=1将曲线分为平台区和剪切变稀区. 纳米棒的加入仅定量地改变了流体的剪切黏度.     

氯化钠对朊病毒结构稳定性影响的分子动力学研究

朊病毒疾病是由正常构象的PrPC转化为致病构象的PrPSc引起的一类可传染的蛋白质构象病.采用分子动力学模拟的方法研究了0～500mmol/L的NaCl溶液体系对人朊病毒构象影响并深入探讨了其分子机制.研究发现NaCl可以降低朊病毒的结构稳定性,并引起其α-螺旋含量的急剧降低.进一步的研究表明高浓度NaCl溶液体系能够显著破坏朊病毒螺旋1内部的重要盐桥Asp144-Arg148和Asp147-Arg151,同时明显降低其主要氢键Arg151 N:Asp147 O,Tyr150 N:Glu146 O,Tyr149 N:Tyr145 O和Arg148 N:Asp144 O的稳定性,并诱导朊病毒的疏水核心发生明显扩张,促使朊病毒整体稳定性的下降,这些可能是NaCl促进朊病毒构象转换的重要原因.     

DCN1-UBE2M相互作用抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学研究

类泛素化是一种蛋白质翻译后修饰,其异常会导致神经退行性疾病和多种肿瘤的发生,因此它被视为有希望的抗肿瘤靶标.研究表明,抑制DCN1-UBE2M相互作用可选择性阻遏类泛素化.本文基于哌啶基脲类DCN1-UBE2M相互作用抑制剂进行3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研究.利用3D-QSAR中的CoMFA和CoMSIA...     

麋鹿朊蛋白结构稳定性的分子动力学研究

朊蛋白病是一种致命且具有高度传染性的神经退行性疾病.糜鹿是目前已经报道的哺乳类动物中较易发生朊蛋白病的物种之一.作者使用分子动力学和操控式分子动力学模拟相结合的方法对糜鹿正常朊蛋白的结构稳定性进行了研究.发现了麋鹿朊蛋白结构中的不稳定结构域分布以及热动力学性质,揭示了糜鹿朊蛋白稳定性的分子结构基础以及力学特征.     

分子动力学研究2-乙酸苯并噻吩在HIV-1蛋白酶与抑制剂结合中的作用

为了研究别构小分子2-乙酸苯并噻吩(2FX)在HIV-1蛋白酶与抑制剂结合中的作用, 利用分子动力学方法分别对未结合和结合2FX的HIV-1蛋白酶抑制剂体系进行了100 ns的模拟, 模拟计算中对每种体系均采用两种新的分子力场ff99SBildn和ff12SB. 研究了2FX对体系构象的影响和两体系在不同力场下的动力学行为, 分析了两体系的均方根偏差和残基的B因子, 比较了计算结构和晶体结构, 最后采用MM-PB/GBSA两种方法计算了两体系的结合自由能. 研究表明, 两种力场计算的结果虽有差异, 但都说明2FX的结合导致蛋白酶构象的变化, 使得体系更加稳定, 尤其是flap的柔性减弱, 使得蛋白酶和抑制剂的结合更牢固; 另外, 还发现ff12SB力场动力学过程更稳定. 研究结果有助于为设计新的别构抑制剂提供理论依据.     

Drug-resistant molecular mechanism of CRF01_AE HIV-1 protease due to V82F mutation

Human immunodeficiency virus type 1 protease (HIV-1 PR) is one of the major targets of anti-AIDS drug discovery. The circulating recombinant form 01 A/E (CRF01_AE, abbreviated AE) subtype is one of the most common HIV-1 subtypes, which is infecting more humans and is expanding rapidly throughout the world. It is, therefore, necessary to develop inhibitors against subtype AE HIV-1 PR. In this work, we have performed computer simulation of subtype AE HIV-1 PR with the drugs lopinavir (LPV) and nelfinavir (NFV), and examined the mechanism of resistance of the V82F mutation of this protease against LPV both structurally and energetically. The V82F mutation at the active site results in a conformational change of 79′s loop region and displacement of LPV from its proper binding site, and these changes lead to rotation of the side-chains of residues D25 and I50′. Consequently, the conformation of the binding cavity is deformed asymmetrically and some interactions between PR and LPV are destroyed. Additionally, by comparing the interactive mechanisms of LPV and NFV with HIV-1 PR we discovered that the presence of a dodecahydroisoquinoline ring at the P1′ subsite, a [2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino group at the P2′ subsite, and an N2 atom at the P2 subsite could improve the binding affinity of the drug with AE HIV-1 PR. These findings are helpful for promising drug design. Electronic supplementary material  The online version of this article (doi:) contains supplementary material, which is available to authorized users.     

覆盖的氩原子簇过热的分子动力学模拟(英)

通过分子动力学模拟研究了覆盖较高熔点的原子的氩原子簇．原子族由177个氩原子和72个覆盖原子组成．覆盖原子的势能参数ε比氩原子大50％，该原子簇比纯氩原子簇熔点过热2K．模拟结果表明，覆盖的原子簇过热的原因是：在达到熔点之前，体系缺少氩原子构成的自由表面，仍然是覆盖原子的有序表面．     

Structural Effects of L16Q,S20G,and L16Q‐S20G Mutations on hIAPP: A Comparative Molecular Dynamics Study

The conformation change picture of human islet amyloid polypeptide (hIAPP) is outlined using molecular dynamics simulation, and the structural influences of L16Q, S20G, and L16Q‐S20G mutations on the conformation of hIAPP are analyzed. Particularly, the conformational changes of the amyloidogenic‐related regions of residues 15–17 and 20–29 are emphasized. Our studies find that, for WT hIAPP, residues 15–17 always maintain a stable α‐helix structure, residues 20–25 structurally fluctuate between turn and 5‐helix, and residues 26–29 mainly adopt coil and bend structures. The hydrogen bonds between the polar groups of hIAPP, long‐rang van der Waals forces between the residues, and hydrophobic interactions between the residues of hIAPP are important driving forces to maintain the secondary structure of hIAPP. The replacement of leucine16 by glutamine stabilizes the helix structure of residues 15–17 and 20–23 of hIAPP monomer, and the structure of residues 24–29 fluctuates between helix and turn. The relatively stable helix structures of residues 15–17 and 20–29 are supposed to be beneficial for L16Q hIAPP to resist the aggregation as observed in the experiment. The substitution of serine20 by glycine drives residues 15–17 and 20–29 of hIAPP to transform from helix structure to β‐strands or coil structures with higher extension and flexibility, which may promote the aggregation of hIAPP as the experiments reported. These results are significant to understand the aggregation mechanism of hIAPP monomer into the dimer, trimer, oligomers and fibrils associated with the type 2 diabetes at the atomic level.     

RbCl熔解的分子动力学模拟研究

采用等压分子动力学模拟方法，研究了从晶相到液相不同温度下ＲｂＣｌ体系的结构和性质，等压模拟咄等容怀致的平衡性质和结构特征，键序参数计算，不计及导热过程情形下，体系在振荡驰豫时间量级内完成熔化过程，由于不需要密度数据，等压模拟有望发展成为材料设计中的一种手段。     

Effects of Cationic Structure on Cellulose Dissolution in Ionic Liquids: A Molecular Dynamics Study

In recent years, great progress has been made in the dissolution of cellulose with ionic liquids (ILs). However, the mechanism of cellulose dissolution, especially the role the IL cation played in the dissolution process, has not been clearly understood. Herein, the mixtures of cellulose with a series of imidazolium‐based chloride ionic liquids and 1‐butyl‐3‐methyl pyridinium chloride ([C₄mpy]Cl) were simulated to study the effect that varying the heterocyclic structure and alkyl chain length of the IL cation has on the dissolution of cellulose. It was shown that the dissolution of cellulose in [C₄mpy]Cl is better than that in [C₄mim]Cl. For imidazolium‐based ILs, the shorter the alkyl chain is, the higher the solubility will be. In addition, an all‐atom force field for 1‐allyl‐3‐methyl imidazolium cation ([Amim]⁺) was developed, for the first time, to investigate the effect the electron‐withdrawing group within the alkyl chain of the IL cation has on the dissolution of cellulose. It was found that the interaction energy between [Amim]⁺ and cellulose was greater than that between [C₃mim]⁺ and cellulose, indicating that the presence of electron‐withdrawing group in alkyl chain of the cation enhanced the interaction between the cation and cellulose due to the increase of electronegativity of the cations. These findings are used to assess the cationic effect on the dissolution of cellulose in ILs. They are also expected to be important for rational design of novel ILs for efficient dissolution of cellulose.