β-多肽聚合物的优化合成及其抗菌活性

为了解决不同结构的β-内酰胺单体由于反应活性差异而可能出现的聚合反应不完全的问题,选择了侧链带有疏水性基团、反应速率慢的β-内酰胺单体3,3,4,4-四甲基-2-氮杂环丁酮(TM)和侧链带有正电荷的β-内酰胺单体4-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-甲基-2-氮杂环丁酮(MM)制备得到β-多肽聚合物,通过考察反应物浓度、反应溶剂类型、引发剂类型等因素来优化聚合反应。实验结果表明,相对于目前常用的以锂作为反离子的引发剂,以钾作为反离子的引发剂可提高β-多肽聚合物的聚合反应速率和难聚合单体的转化率,增加反应物浓度和优化溶剂体系均可改善聚合反应速率。通过测定优化条件下所得聚合物的最小抑菌浓度(ρMIC),观察到聚合物对某些微生物的抗菌活性有所提高。     

2-[4-取代苯基-2-氧-3-酰氨基-1-吖丁啶基]-2-苯基乙酸类化合物的合成

用叠氮钠和D-苯基甘氨酸为原料合成了2-[4-取代苯基-2-氧-3-酰氨基-1-吖啶基]-2-苯基乙酸类化合物. 在叠氮乙酰氯和亚胺化合物在三乙胺存在下在-78℃时进行环缩合反应, 可导致立体专一性合成顺-甲基-2-(4-取代苯基-2-酮-3-叠氮-1-吖啶基)-2-苯基乙酸, 催化氢化或硫化氢可减少叠氮基和得到氨基β-内酰胺后者被酰化生成α-酰氨基-β-内酰胺, 在温和碱性条件下选择性地氢化酯基既不会影响β-内酰胺环, 又不全影响酰胺侧链. 合成了二十个标题化合物, 其中九个被表明对β-内酰胺酶有抑制活性.     

酰氨基硫脲及其相关的杂环衍生物的研究——Ⅴ.1-(β-吗啉丙酰基)-4-芳基氨基硫脲及其相关杂环衍生物的合成

前文已报道某些1-酰基-4-取代氨基硫脲及其相关杂环衍生物具有广泛的生理活性,如抗结核,抗真菌,解痉挛及促进植物生长等功效。为进一步观察酰氨基硫脲及其杂环衍生物的有关活性,我们以β-吗啉丙酰肼(1)同一系列芳基异硫氰酸酯(2)进行反应,试图制得各种1-(β-吗啉丙酰基)-4-取代芳基氨基(3),并研究3在酸或碱性条件下的环化     

腈的生物转化不对称合成β-氨基酸和β-氨基酰胺

含有腈水合酶和酰胺水解酶的红球菌Rhodococcus erythropolis AJ270能在非常温和的条件下催化一系列β-氨基苯丙腈衍生物的水解反应, 生成相应的β-氨基酸和β-氨基酰胺. 底物结构对生物转化反应的效率及立体选择性影响很大. 3-氨基-3-苯丙腈的生物水解反应显示了较低的立体选择性, 而氮甲基取代衍生物的水解反应则显示了中等立体选择性, 生成相应S构型β-氨基酸和R构型β-氨基酰胺. 氮上大位阻取代基显著降低生物催化效率.     

N-杂环-3-N''''-苄氧羰基-β-氨基丁酰胺的合成和结构表征

以具有诱导抗性的β-氨基丁酸(BABA)为先导化合物,合成了8个新的N-杂环-3-N'-苄氧羰基-β-氨基丁酰胺类化合物,所有新化合物经元素分析、1H NMR确证,讨论了目标化合物的合成方法.     

双-(1-杂环-β-咔啉)-3-烷氨基衍生物的合成与抗肿瘤活性（英文）

为寻找高效、低毒的抗肿瘤候选化合物,以1-杂环取代-β-咔啉-3-羧酸乙酯为原料,合成了一系列的双-(1-杂环-β-咔啉)-3-烷氨基衍生物.所有目标化合物经~~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS进行结构确证.以顺铂为阳性对照药,采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察了目标化合物体外抗肿瘤(22RV1,SK-OV-3,MCF-7,BGC-823,A375和769-P等10株细胞)活性.结果显示化合物5a~5h与阳性对照药和单取代β-咔啉衍生物相比具有很好的抗肿瘤活性,其IC_(50)值均小于10μmol·L~(-1),特别是化合物5d对769-P的抑制活性达到0.8μmol·L~(-1),化合物5h对22RV1的抑制活性达到0.6μmol·L~(-1).     

N-(β-氨基-4-氯桂皮酰基)仲丁胺类化合物的合成

刘维勤等曾研究β位取代桂皮酰胺类化合物的抗惊厥活性.为了深入研究β位取代基位阻效应对桂皮酰胺类化合物抗惊厥活性的影响,我们合成了-系列N-(β-氨基-4-氯桂皮酰基)仲丁胺类化合物. 在氢化钠存在下,对氯苯乙酮与碳酸二乙酯缩合,生成对氯苯甲酰基乙酸乙酯.后者经水解、酸化得相应的羧酸.羧酸在室温下用草酰氯进行酰氯化,然后用仲丁胺氨解,得到N-(β-羟基-4-氯桂皮酰基)仲丁胺(3)     

3,4-二氫化雜二氮[1,3]萘-酮-[4]Ⅰ.3-(ω)-二烷氨基-烷基)-3,4-二氫化雜二氮[1,3]萘-酮-[4]的合成

隣氨基苯甲酸与N-(β-二乙氨基-乙基)-甲酰胺或N-(δ-二乙氨基-α-甲基-正丁基)甲酰胺缩合,分别形成3-(β-二乙氨基-乙基)3,4-二氢化杂二氮[1,3]萘-酮-[4]与3-(δ-二乙氨基-α-甲基-正丁基)3,4-二氢化杂二氮[1,3]萘-酮-[4]。 5-氯代-隣位氨基苯甲酸舆N-(β-二乙氨基-乙基)-甲酰胺或N-(δ-二乙氨基-α-甲基-正丁基)-甲酰胺缩合,分别形成6-氯代-3-β-二乙氨基-乙基-3,4-二氢化杂二氮[1,3]-萘酮-[4]及6-氯代-3-(δ-二乙氨基-α-甲基-正丁基)-3,4-二氢化杂二氮[1,3]萘酮-[4]。     

3-氨基-5-取代苯氨基-6-苯基-1,2,4-三嗪的合成

3-氨基-1,2,4-三嗪化合物具有广泛的生理活性,如:治疗支气管扩张、抑制乳酸菌和症原虫繁殖杀菌等,因此,研究这类化合物合成方法应运而生。本文以苯甲酰基硫代甲酰胺为原料,进一步合成了氨基-5-取代苯氨基-6-苯基-1,2,4-三嗪。     

4,5-二氧-2-硫-1,3,2,4-二氮二磷杂环戊烷的合成和结构

本文通过氨基甲酰基膦酰胺酯与4-(取代)苯基二氯化膦缩含,然后硫化的方法制备了一类新型的双磷杂环化合物——4,5-二氧-2-硫-1,3,2,4-二氮二磷杂环戊烷。利用HPLC分离出了顺式和反式异构体,并分别测定了其晶体结构。通过~1HNMR和~(31)P NMR谱研究了化合物的立体结构,顺式和反式异构体有不同的化学位移和偶合常数。生物测定初步结果表明,这些化合物都有一定的除草活性,其中个别化合物有较高的除草活性。     

2-取代氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丁基-4,5-二氢-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的合成

以2-溴丙酸甲酯、α,α-二氯甲基甲醚和胍唑为原料, 经缩合以及环化反应制得2-氨基-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶. 为了提高其在有机溶剂中的溶解性, 该化合物再同1-溴丁烷发生亲核取代反应得到了2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丁基-4,5-二氢-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶, 然后与芳基醛和叔丁基异氰发生Ugi多组分反应, 合成了一系列具有潜在催吐活性的2-取代氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丁基-4,5-二氢-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物, 产品结构经质谱、核磁共振谱及元素分析确认.     

含(1-芳乙酰胺基-2-叔胺基)乙烷结构的六氢-1H-1，4- 二氮卓类新化合物的合 成(Ⅱ)

设计并合成了2-[1-(4-(N-苯基-N-丙酰基)氨基)哌啶基]甲基-六氢-1H-1,4-二氮卓7.由3经还原、氯取代、胺取代、胺脱苄反应得到了7.7经单酰化反应得到了8.8经酰化反应后得到了11个带有(1-芳乙酰胺基-2-叔氨基)乙烷结构的六氢-1H-1,4-二氮卓类目标化合物(9a～9g,10a～10d)。     

2-氨基取代噻唑基膦酸脂的合成

本文报导一系列2-氨基-5-取代-4-噻唑基膦酸酯和2-氨基-4-取代-5-噻唑基膦酸酯的合成. 这类化合物显示了一定的杀菌活性.     

3-杂环基硫取代-1,3,4,5-四氢-2-氧代-苯并氮杂衍生物的合成

以芳酰肼为原料,合成了一系列3-巯基-5-芳基-1,2,4-三唑、2-巯基-5-芳基-1,3,4-噁二唑和2-巯基-5-芳基-1,3,4-噻二唑,并通过硫原子对3-溴-2-氧代-苯并氮杂3-位上的亲核取代反应将杂环化合物引入了苯并氮杂的结构当中,合成了32个新的苯并氮杂杂环衍生物.为提高其在有机溶剂中的溶解性,在苯并氮杂的N原子上引入乙酸乙酯和乙酸叔丁酯基取代基,合成了36个新衍生物.所有化合物经质谱、核磁共振谱及元素分析确证了结构并初步测定了抗菌活性.     

含(1-芳乙酰胺基-2-叔胺基)乙烷结构的六氢-1H-1，4- 二氮卓类新化合物的合 成(Ⅱ)

设计并合成了2-[1-(4-(N-苯基-N-丙酰基)氨基)哌啶基]甲基-六氢-1H-1,4-二氮卓7.由3经还原、氯取代、胺取代、胺脱苄反应得到了7.7经单酰化反应得到了8.8经酰化反应后得到了11个带有(1-芳乙酰胺基-2-叔氨基)乙烷结构的六氢-1H-1,4-二氮卓类目标化合物(9a～9g,10a～10d)。     

2-氨基取代噻唑基膦酸脂的合成

本文报导一系列2-氨基-5-取代-4-噻唑基膦酸酯和2-氨基-4-取代-5-噻唑基膦酸酯的合成. 这类化合物显示了一定的杀菌活性.     

3-杂环基硫取代-1,3,4,5-四氢-2-氧代-苯并氮杂衍生物的合成

以芳酰肼为原料, 合成了一系列3-巯基-5-芳基-1,2,4-三唑、2-巯基-5-芳基-1,3,4-噁二唑和2-巯基-5-芳 基-1,3,4-噻二唑, 并通过硫原子对3-溴-2-氧代-苯并氮杂3-位上的亲核取代反应将杂环化合物引入了苯并氮杂的结构当中, 合成了32个新的苯并氮杂杂环衍生物. 为提高其在有机溶剂中的溶解性, 在苯并氮杂的N原子上引入乙酸乙酯和乙酸叔丁酯基取代基, 合成了36个新衍生物. 所有化合物经质谱、核磁共振谱及元素分析确证了结构并初步测定了抗菌活性.     

1-(4'哌啶苯基)-3-酰氨基-4-取代苯基α-氧吖丁啶甲碘化物的合成

用对硝基氯苯为原料, 经七步反应合成具有季铵盐类结构的8种1-(4'0拍啶苯基)-3-酰氨基-4-取代基-2-氧 丁啶甲碘化物新化合物, 经元素分析, 核磁共振氢谱, 红外吸收光谱和质谱证实, 这种类型的α-氧吖丁啶化合物尚末见绪文献, 对腊样芽胞杆菌产生的β－内酰胺酶均有不同程度的抑制作用。     

1,3-硒唑为模板多种杂环修饰的新型分子的设计、合成及活性研究

以取代1,3-硒唑为模板,分别利用1,2,4-三唑、四唑、噁二唑、吡唑、1,2,4-三嗪和丁二酰亚胺等修饰,首次设计合成了6类共22个目标分子,并利用IR,NMR和HRMS等波谱技术对目标分子进行了结构表征.评价了目标分子对Cdc25B的抑制活性,结果发现,13个目标分子具有较好的抑制活性,其中有5种目标分子的抑制活性高于阳性参照物Na_3VO_4有望成为抗肿瘤药物先导物.构效分析结果发现,在1,3-硒唑骨架上引入多氮杂环三唑、四唑和三嗪,引入含有氨基和巯基的噻二唑和噁二唑等有望获得活性优良的新型含硒有机分子.     

2-芳氨基-3-羟乙基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物的合成及生物活性

以取代2-氨基苯甲酸(1)为原料,经系列反应合成关键中间体β-乙氧酰基膦亚胺(4),再与芳基异氰酸酯、乙醇胺进行三组份串联的氮杂-Wittig反应,合成了一系列2-芳氨基-3-羟乙基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物6.目标分子的结构通过IR,1H NMR,MS和元素分析确证,并进一步测试了目标化合物对烟草青枯菌的室内抑菌活性.结果表明,虽然所有化合物的抗菌活性抑制率均低于参照药物噻菌铜,但若喹唑啉酮母环附加有取代基时,化合物的抑菌活性得到显著的提高.由此可见,对喹唑啉酮母环进行修饰也不乏是一种改进其生物活性的有效途径.