新型1,3-二取代酞嗪酮类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

为了寻找高效低毒的抗肿瘤药物,设计并合成新型的1,3位取代酞嗪酮类化合物.采用噻唑蓝(MTT)法对目标化合物在MCF-7(人乳腺癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、SW-620(人结肠癌细胞)和HGC-27(人胃癌细胞)四种人类癌细胞的抗增殖活性进行评价.结果显示大部分化合物具有较好的抗增殖活性.其中,2-(4-(4-溴苯基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺(5g)对MCF-7细胞的抗增殖活性较好,IC50值为6.01μmol/L,为抗肿瘤药物的研究提供了思路.     

4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

设计、合成了19个未见文献报道的4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类衍生物,所有化合物结构均经~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS确认。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人结肠癌细胞(HCT116)、人乳腺癌细胞(MD-MBA-231)、大鼠神经胶质瘤细胞(C6)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性。所有化合物均表现出较好的抗肿瘤活性,其中5a、5b、5c、5e、5i、5p和5r对多个细胞株的抑制活性为阳性对照药品5-氟尿嘧啶的20～100倍;其中,以5b的抗肿瘤活性最为突出,对肿瘤细胞HCT116、MD-MBA-231、C6、A549、MCF-7的IC_(50)分别为3. 26、3. 06、0. 63、0. 68、2. 32μmol/L。初步研究结果表明,此类化合物对肿瘤细胞增殖有明显抑制作用,为新型抗肿瘤化合物的设计、合成提供了思路。     

4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

设计、合成了19个未见文献报道的4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类衍生物,所有化合物结构均经~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS确认。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人结肠癌细胞(HCT116)、人乳腺癌细胞(MD-MBA-231)、大鼠神经胶质瘤细胞(C6)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性。所有化合物均表现出较好的抗肿瘤活性,其中5a、5b、5c、5e、5i、5p和5r对多个细胞株的抑制活性为阳性对照药品5-氟尿嘧啶的20～100倍;其中,以5b的抗肿瘤活性最为突出,对肿瘤细胞HCT116、MD-MBA-231、C6、A549、MCF-7的IC_(50)分别为3. 26、3. 06、0. 63、0. 68、2. 32μmol/L。初步研究结果表明,此类化合物对肿瘤细胞增殖有明显抑制作用,为新型抗肿瘤化合物的设计、合成提供了思路。     

含吲哚环2,4-二氨基嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性

在课题组前期研究的基础上,设计、合成了23个未见文献报道的含吲哚结构单元的2,4-二氨基嘧啶类化合物,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR及HRMS确认.并采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人子宫颈癌细胞(He La)、乳腺癌细胞(MD-MBA-231)、前列腺癌细胞(PC-3)、人结肠癌细胞(HCT116)的体外抗肿瘤活性.结果表明,大部分化合物具有一定的肿瘤抑制活性.尤其是2-[5-硝基-2-(6-氯-2-苯甲酰基-1H-吲哚-3-胺基)嘧啶-4-胺基]乙酸乙酯(8j)对HCT116、MD-MBA-231的体外肿瘤抑制活性比阳性对照药品5-氟尿嘧啶分别高出2.0、0.5倍,体现出了较好的进一步研究价值.     

1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物的设计、合成和生物活性研究

为了寻求新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物,对这些化合物在人类四种癌细胞:B-16(皮肤黑色素瘤细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、U87(人原发性胶质母细胞瘤细胞)和A549(人非小细胞肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,尤其是5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺(8b)和5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺(8c),对四种癌细胞都显示出较高的抗肿瘤活性,其抑制活性均优于阳性对照达沙替尼.随后对这类化合物抑制肿瘤的可能靶点开展了进一步研究.     

1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

为了寻找高效的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶类衍生物,对这些化合物在人类五种癌细胞MGC-803(人胃癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、EC-109(人食管癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-N-(4-氯苯基)-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-胺(11b)和2,2'-((5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)(11m)对MGC-803和Hela癌细胞的抗肿瘤活性优于对照品氟尿嘧啶.     

N-乙酰基吡唑啉衍生物和二苯醚基N-乙酰基双吡唑啉衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

合成了7个N-乙酰基吡唑啉化合物2a~2g和7个新型的二苯醚基N-乙酰基双吡唑啉化合物4a~4g,通过核磁共振谱、元素分析和质谱对合成化合物进行了结构表征.并且用3-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)法测试了它们对人肺腺癌细胞(A549)、人非小细胞肺癌细胞(H1299)和乳癌细胞(MCF-7)三类癌细胞株的体外抗肿瘤活性.结果显示,所合成的化合物对癌细胞有一定抑制作用,其中3,3'-(4,4'-二苯醚基)双[1-乙酰基-5-(3,4-亚甲基二氧苯基)-2-吡唑啉](4e)对A549,H1299和MCF-7三类癌细胞株具有较好的抗肿瘤活性,半数抑制浓度(IC50)分别为16.91,10.09,10.97μmol/L.     

二萘并呋喃衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

为了研究二萘并呋喃衍生物的构效关系,设计合成了两个系列的二萘[2,1-b:1',2'-d]呋喃衍生物,通过1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据对所有目标化合物进行了结构鉴定.通过噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物的体外抗肿瘤活性,大多数化合物对人肝癌细胞(Hep G2和SMMC-7721)、人宫颈癌细胞(He La细胞)和急性早幼粒细胞白血病细胞(NB4细胞)显示了较强的抗肿瘤活性.其中N~3,N~(11)-二羟基二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(13k)对SMMC-7721细胞显示了很强抑制作用,其半数抑制浓度为0.57μmol·L~(-1),远低于阳性对照药5-氟脲嘧定的20.21μmol·L~(-1).     

双-(1-杂环-β-咔啉)-3-烷氨基衍生物的合成与抗肿瘤活性（英文）

为寻找高效、低毒的抗肿瘤候选化合物,以1-杂环取代-β-咔啉-3-羧酸乙酯为原料,合成了一系列的双-(1-杂环-β-咔啉)-3-烷氨基衍生物.所有目标化合物经~~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS进行结构确证.以顺铂为阳性对照药,采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察了目标化合物体外抗肿瘤(22RV1,SK-OV-3,MCF-7,BGC-823,A375和769-P等10株细胞)活性.结果显示化合物5a~5h与阳性对照药和单取代β-咔啉衍生物相比具有很好的抗肿瘤活性,其IC_(50)值均小于10μmol·L~(-1),特别是化合物5d对769-P的抑制活性达到0.8μmol·L~(-1),化合物5h对22RV1的抑制活性达到0.6μmol·L~(-1).     

含脲砌块的4-氨基喹唑啉衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（英文）

为了寻找新的具有靶向治疗作用的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的含脲砌块的4-氨基喹唑啉类衍生物,并采用噻唑蓝(MTT)法测定目标化合物对MCF-7(人乳腺癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)、A549(人肺癌细胞)四种肿瘤细胞的抗肿瘤活性.结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中2-((4-((3,4,5-三甲氧基苯基)-氨基)喹唑啉-2-基)-硫代)-N-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基)乙酰胺(10p)对MGC-803、SW620和A549三种细胞显示出最好的抗肿瘤活性, IC_(50)值分别为(7.02±0.46)、(6.00±0.78)和(7.04±1.11)μmol·L~(-1),其抗肿瘤活性和阳性对照品吉非替尼相当.分子对接结果显示,化合物10p能与EGFR很好地结合,有可能成为潜在的抗肿瘤药物.     

2,4-二氨基喹唑啉和2,4-二氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成

以6-氯-5-氰基烟酸、3-氰基-4-氟苯甲酸、4-氰基-3-氟苯甲酸和6-氯-5氰基-2-吡啶甲酸为原料,经过酰胺化和关环两步反应合成了2,4-二氨基喹唑啉和2,4-二氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物,该方法操作简便,除6-氯-5-氰基-2-吡啶甲酸外,其它三种酸的反应收率可达65%以上.采用氢核磁(1H NMR)、碳核磁(13C NMR)和高效液质联用(LC-MS)分析对目标产物进行了表征.采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察所合成化合物的体外抗肿瘤活性测性,结果表明部分化合物对所选肿瘤细胞的增殖有一定的抑制活性,化合物4c,4d,4e和4f对人白血病细胞(K562)和人肝癌细胞(HepG2)的抑制活性强于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-Fu).     

新型腙基取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型腙基取代的2,4,6-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在MCF-7(人乳腺癌细胞), MGC-803(人胃癌细胞系),PC-3(人前列腺癌细胞),Hela(人宫颈癌细胞)和A549(人肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中2-(丙-2-炔-1-基硫基)-4-(2-(吡啶-2-基亚甲基)-肼基)-6-(三氟甲基)嘧啶(12l)对PC-3具有较强的抗增殖活性, IC_(50)为1.37μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶,为抗肿瘤药物的研究提供了新的思路.     

3,6-取代-1,2,4-三氮唑[3,4-a]酞嗪衍生物的合成和抗肿瘤活性评价

为了寻找高效、经济的抗肿瘤药物,以邻苯二甲酸酐为起始原料,经环合、氯代、取代和环合等反应,合成一系列的3,6-取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪衍生物.化合物的分子结构均经过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS确定,再利用四甲基偶氮唑盐(MTT)方法对合成的化合物在人类四种癌细胞MGC-803人胃癌细胞、EC-9706人食管癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞进行抗肿瘤活性研究,其中化合物5d对EC-9706人食管癌细胞、Hela人宫颈癌细胞的抗肿瘤活性优于或相当于5-F尿嘧啶,其IC_(50)值分别为3.9和4.5μmol·L~(-1),通过初步作用机制研究,发现化合物5d能诱导EC-9706人食管癌细胞的早期凋亡,并将细胞周期阻断在G2/M阶段.     

吡啶-吡唑酮衍生物的合成、晶体结构及抗肿瘤活性研究

以2-氯-6肼基吡啶、丁炔二酸二甲酯和乙酸酐为原料,设计合成了5-乙酸-1-(6-氯吡啶)-1-氢-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物1)和1-(6-氯吡啶)-5-羟基-1-氢-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物2).其结构通过单晶X-射线衍射、1 H NMR、13 C NMR、IR和元素分析等进行表征.采用MTT法测试了所合成的化合物对人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞NCI-H460、人肝癌细胞BEL-7404、人结肠癌细胞HCT-116 4组细胞株的增殖抑制活性.结果表明,它们对所测试的部分人体癌细胞株表现出了较好的抗肿瘤活性.其中化合物1对NCI-460癌细胞表现出较好的抑制作用,而化合物2对HepG2,BEL-7404癌细胞具有一定的抑制效果.     

2-巯基苯并咪唑衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

为了从苯并咪唑类衍生物中寻找新的活性化合物,以溴乙酸作为起始原料,设计合成了17个2-巯基苯并咪唑衍生物4a～4q。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人宫颈癌细胞(He La)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肝癌细胞(HepG2)、人非小细胞肺癌细胞(A549)的增殖抑制活性。结果显示,大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中,((1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)-1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(4l)对HepG2细胞的抑制活性最好,IC_(50)值为12. 62±0. 78μmol/L,接近于对照药品吉非替尼(9. 72±0. 38μmol/L)。此外,利用分子对接方法对目标化合物的构效关系进行了讨论。     

N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)氨基乙酰胺的合成与抗肿瘤活性

采用衍生法,在N-[4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基]脂肪酰胺酰基的α-位,插入氨基,设计合成了N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)氨基乙酰胺衍生物.以4,4-二甲基-1-芳基-3-戊酮为原料,经4-叔丁基-5-苄基-2-氨基噻唑(3),再经氯乙酰化和取代反应得21个N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)氨基乙酰胺(1),其结构经~1H NMR、~(13)C NMR和元素分析确证.噻唑蓝(MTT)法体外抗肿瘤活性测试表明,该类新化合物对肺癌细胞(A549)、宫颈癌细胞(Hela)和乳腺癌细胞(MCF-7)具有抗肿瘤活性.其中N-[4-叔丁基-5-(胡椒基)噻唑-2-基]吗啉基乙酰胺(1t)对Hela细胞的抑制活性最好;对优选化合物1t进行了AO/EB双染和细胞周期实验,流式细胞仪分析表明,化合物1t可显著诱导肿瘤细胞凋亡,阻滞Hela细胞有丝分裂在S期.     

3-羟基-6-腙及6-羰基-3-腙胆甾烷的合成及抗肿瘤活性评估

以胆甾醇为原料,通过不同的合成方法,制备得到8个新的具有3-羟基-6-腙及3个6-羰基-3-腙结构的胆甾烷腙衍生物,所有合成化合物都通过了IR,NMR及HRMS的结构表征.另外,采用人肝癌细胞(Bel-7404)及胃癌细胞(SGC-7901)对合成化合物的抗肿瘤活性进行了研究,结果表明所合成的3-羟基-6-腙胆甾烷衍生物对所测试的肿瘤细胞株表现出明显的生长增殖抑制活性,本研究结果为甾体抗肿瘤药物的合成研究提供了有用的参考.     

N,N′-二-(3,5-二甲基苯基)-3,6-二甲基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺的合成

1,2,4,5-四嗪衍生物具有抗肿瘤,杀菌,杀虫等活性,我们曾合成了具有抗肿瘤活性的N,N′-二苯基-3,6-二甲基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺(3a)[1,2,3],合成路线见图1.研究它们的抗肿瘤活性时发现该化合物的苯环间位若以N,N-二甲基取代,对小鼠白血病细胞(P-388)和人肺腺癌细胞(A-549)有很强的抗肿瘤活性.     

新型4-芳基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-胺类化合物的合成及其生物活性研究

以α-蒎烯为原料,经加成-氧化后与多种芳香醛缩合制得中间体4-芳亚甲基异松蒎酮3a~3h,3a~3h与盐酸胍在叔丁醇钾催化作用下合成8种新型4-芳取代-5,6,7,8,-四氢喹唑啉-2-胺类化合物4a~4h.其结构经IR,1H NMR,13C NMR,GC-MS和元素分析表征.初步探讨了所合成化合物对人乳腺癌细胞MCF-7和人肺癌细胞A549的体外生物活性,结果显示部分化合物具有很好的抗肿瘤活性.     

新型16-E-苯亚甲基甾体衍生物的合成及其抗癌活性

以雄烯二酮为底物,通过2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌脱氢和羟醛缩合反应合成了一系列新的16-E-苯亚甲基甾体衍生物（4a~4k）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。并采用MTT法考察了化合物对人体宫颈癌细胞（Hela）和乳腺癌细胞（MCF-7）的增殖抑制活性。结果表明：浓度为30 μg·mL^-1时,化合物4b具有较强的抑制MCF-7细胞增殖的活性,抑制率46%。