咪唑并吡啶类化合物结构及PDE抑制活性的三维构效关系研究

对咪唑并吡啶类化合物作为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂的抑制活性进行了比较分子力场分析.结果表明,立体效应和静电作用场是描述对PDE抑制活性和进行结构性能关系研究的最重要的结构参数,提出了对该类化合物进行结构修饰的方法,并由新建立的三维定量构效关系模型对该类化合物的PDE抑制活性进行了预报.     

13位取代苦参碱衍生物抗癌活性的定量构效关系研究

采用密度泛函理论B3LYP方法计算了13个13位取代苦参碱衍生物的电子结构,研究了化合物结构与抑制人肝癌细胞HepG2抗癌活性的定量构效关系(QSAR).结果表明:(1)13位取代的苦参碱类衍生物的最低空轨道能ELUMO越低,最低空轨道与最高占据轨道的能隙ΔE越小,化合物抗癌活性越高;(2)分子的能量Etotal、面积S以及体积V越大,其极化度P越大,活性越大;(3)分子的油水分配系数logP越大,活性越大,即分子的疏水性增大活性增强.综合得到了显著性较好的QSAR方程:-lgIC50=97.008-11.759ΔE+818.602QC2-2.132×10-4Etotal,可用于预测该类衍生物抑制人肝癌细胞HepG2的活性并进行分子设计.     

5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂的HQSAR研究

应用分子全息定量构效关系(HQSAR)分析方法,以5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂为研究对象,建立了一组对磷酸二酯酶4有抑制活性的化合物HQSAR模型,分析化合物活性与分子结构之间的关系.探讨了分子全息长度、分子碎片大小以及碎片区分参数对模型质量的影响.最优模型的交叉验证相关系数q2=0.628,非交叉验证相关系数r2=0.930,标准偏差SE=0.277.该模型具有较好的预测能力,对该类化合物性质的预测及进一步合成工作有指导意义.     

新型黄烷酮类衍生物的合成、杀菌活性及定量构效关系研究

设计合成了14个含不同性质取代基的黄烷酮类化合物,并采用核磁共振氢波谱、质谱和元素分析对所有化合物的结构进行了表征.在系统测定化合物对水稻稻瘟病抑制活性的IC₅₀值的基础上,采用Hansch-Fujita方法和CoMFA方法对其定量结构活性关系进行了系统研究,结果发现,化合物的疏水性质、极化效应以及最高空轨道能级对杀菌活性有重要影响,化合物的疏水参数越小,分子越容易极化,则化合物的杀菌活性越高.此外,最高空轨道能级越低,化合物越容易接受电子,其杀菌活性也相应提高.通过考察∑π、clgP以及lgK与化合物杀菌活性的相关性,发现lgK能较好地反映该类化合物的疏水效应.三维定量构效关系研究表明,B环2,3,4位上含有较大体积的取代基,而6位含较小体积的取代基,有利于提高其杀菌活性.     

抗流感病毒抑制剂Nucleozin衍生物的设计合成及抗病毒活性评价

小分子化合物Nucleozin作为靶向流感病毒核蛋白的抑制剂具有良好的抑制活性。本文围绕Nucleozin分子中与哌嗪环直接相连的芳环部分进行研究。通过钯催化偶联反应合成了一系列Nucleozin衍生物,通过检测所合成化合物对流感病毒H1N1的抑制活性,明确了Nucleozin分子中该部分的构效关系。利用甲基在药物分子设计中的作用,设计将分子中的氯原子替换为甲基,发现与原型分子Nucleozin相比其抑制活性有了明显的提高。本文的结果对该类分子成药性的提高具有积极意义。     

化学势变化率对催眠药类化合物QSAR影响

为了改善定量构效关系研究中的相关性系数,更加精确地预测有关化合物的活性,我们引入化学势变化率作为量子化学反应性指数参与了QSAR计算。本文通过苯并二氮杂齛类化合物催眠性能的定量构效关系研究,发现引入了化学势变化率作为量子化学反应性指数后,QSAR相关性有所提高,大多数化合物的计算值与实验数据的误差减少。研究结果表明,在进行QSAR计算时,引入化学势变化率有助于提高苯并二氮杂齛类化合物催眠活性的预测能力。本研究基于这样一个假设:生物体内药物分子的化学势变化也将按比例地反映在生理反应或生物活性的变化中。为此,我们通过苯并二氮杂齛类化合物的定量构效关系研究进行了初步验证。     

Combretastatins类微管蛋白抑制剂的定量构效关系与结合模式

以Combretastatins的B环改造化合物为研究对象, 采用遗传函数分析方法进行了二维定量构效关系研究. 研究结果表明, Apol, PMI-mag, Dipole-mag, Hbond donor和RadOfGyration等描述符对该系列抑制剂活性的贡献最大. 采用比较分子场分析方法(CoMFA)和比较分子相似因子分析方法(CoMSIA)进行了三维定量构效关系研究, 建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证相关系数q2分别为0.630和0.634, 具有较强的预测能力. 利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等势图解析了Combretastatins类化合物的构效关系, 阐明了B环上各取代基对抑制微管蛋白聚合活性的影响, 同时应用分子对接方法分析并验证了定量构效关系模型.     

鬼臼毒素衍生物的量子化学研究

对若干个鬼臼毒素衍生物进行了量子化学计算,根据其电子结构及有关分析结果,结合它们对体外L1210白血病细胞生长的抑制活性(IC50),讨论了它们的活性部位及构效关系,发现具有较高活性的化合物分子中有三个重要部位：C4位为有效的修饰位点;B环及E环是重要的活性部位,其中B环是接受电子的主要活性部位,其正电性越高,活性越强;E环及其4'位酚羟基氧的负电性越高,活性越强。     

取代喹啉类化合物抗菌活性的定量构效关系及分子设计

采用密度泛函理论(DFT)和逐步回归分析法对15种新合成的取代喹啉类化合物进行了定量构效关系(QSAR)研究. 在B3LYP/6-31G(d,p)水平上计算了取代喹啉的量子化学参数, 通过逐步多元回归分析筛选出影响抗菌活性的主要因素, 建立了定量构效关系方程, 并用留一法交叉分析了模型的稳定性及预测能力. 结果表明, C5的亲核电子密度fNC5及C9-N1的键级BC9-N1是影响喹啉类化合物抗金黄色葡萄球菌活性的主要因素, 所得模型对该类化合物抗菌活性有较好的预测效果. 同时基于QSAR研究结果设计了4个活性较高的新喹啉衍生物.     

新型含取代吡啶环的取代吡唑甲醛肟的合成及生物活性测定

为了从吡唑肟类化合物中寻找新的活性物质,利用活性亚结构拼接原理,将取代吡啶骨架引入到吡唑肟分子结构中,制备了一系列未见文献报道的新型含取代吡啶环结构的取代吡唑甲醛肟化合物.通过核磁氢谱、碳谱和元素分析确证了新化合物的结构.初步的生物活性测试结果显示,某些标题化合物表现出一定的杀虫与杀螨活性.其中化合物5i在浓度为400μg/m L时对蚕豆蚜的杀死率达到90%.     

螺环吲哚类MDM2抑制剂的分子对接、定量构效关系和分子动力学模拟

采用分子对接、三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子动力学方法研究了21个螺环吲哚类化合物与MDM2蛋白的相互作用, 并建立了相关预测模型. 比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)模型的交互验证相关系数q²分别为0.573 和0.651, 非交互验证相关系数r²分别为0.948和0.980. 分子对接得到的结合模式与分子动力学模拟得到的结果一致, 结合模式表明该类螺环吲哚化合物主要通过疏水相互作用和氢键与MDM2结合. 基于上述相互作用模型设计并合成了6个新结构螺环吲哚化合物, 并在MDM2高表达的前列腺癌LNCaP细胞株上测定其活性, 结果表明化合物5, 6的半数抑制浓度均低于1μg·mL^-1, 可作为新的抗肿瘤药物先导化合物进一步深入研究. 本研究对以MDM2为靶点的新结构螺环吲哚类抑制剂的开发提供了理论和实验依据.     

基于昆虫气味结合蛋白的新型酰基哌啶类化合物的构效关系

利用Sybyl7.3软件对29个具有驱避活性的新型酰基哌啶类化合物与气味结合蛋白AgamOBP1的结合模式进行研究,发现二者之间的结合以疏水作用和水桥作用为主. 其中酰基哌啶类化合物末端的疏水片段可与AgamOBP1结合腔内狭长的疏水通道产生相互作用. 同时,其关键药效基团——酰基氧可通过HOH153与AgamOBP1中的关键残基Trp114和Gly92或Cys95形成多重氢键作用. 利用比较分子力场分析法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）构建了新型酰基哌啶类化合物的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型,其交叉验证系数r_cv²分别为0.650和0.587. 研究表明,在CoMSIA模型中,疏水场、静电场和立体场组合所得的三维构效关系模型最佳,其中尤以疏水场对这类酰基哌啶类化合物的驱避活性最为重要. 基于AgamOBP1靶标结合口袋特征和酰基哌啶类化合物的3D-QSAR模型得出具有驱避活性的酰基哌啶类化合物的构效关系如下：在酰基C上引入一定碳链长度的疏水基团可使化合物表现出驱避活性,其中又以含9~10个C的化合物的驱避活性最佳,这与AgamOBP1结合口袋的疏水性质密不可分;当酰基端碳链长度一定时,在哌啶环上不宜引入立体效应过大的取代基,这是由AgamOBP1结合口袋的大小决定的;与哌啶N相连的酰基作为氢键受体基团,对于化合物识别与结合AgamOBP1蛋白至关重要.     

抗癌性吲哚喹唑啉衍生物的定量构效关系

用量子化学密度泛函理论(DFT)、分子力学(MM＋)及回归分析方法,对一系列抗癌性吲哚喹唑啉衍生物进行了定量构效关系(QSAR)的研究.通过回归分析,筛选了影响抗癌活性的主要因素,建立了定量构效关系方程.结果表明,化合物的最低未占据分子轨道(LUMO)与最高占据分子轨道(HOMO)之间的能量差(ΔεL-H)、分子的疏水性(lgP)以及环D上的总电荷(ΣQD)和环D上R1取代基的第一个原子的净电荷(QFR1)是影响化合物抗癌活性的主要因素.所得模型对化合物抗癌活性有较好的预测效果. 同时, 与ΔεL-H密切相关的LUMO轨道能量及共轭平面面积对药物的DNA-结合及其活性起着十分重要的作用,可通过选取具有较强的拉电子性质同时又能与本系列化合物的骨架形成更大共轭体系的取代基R1,设计抗癌活性较高的化合物.     

光系统Ⅱ抑制剂: 顺式氰基丙烯酸酯化合物的 三维构效关系的电子结构研究

以距离比较法所获得的顺式氰基丙烯酸酯化合物的活性构象为模板,对39个该类化合物采用比较分子场方法进行了三维构效关系的研究。结果表明,所获得的药效团模型具有很好的预测能力。同时采用量子化学的方法对活性构象模板分子电子结构作了讨论。     

4H-甲基咪唑苯二氮Chuo酮类抗HIV-1药物的量子化学研究

用分子力学MM3方法、量子化学MNDO法和从头算STO-3G基组计算了20个4H-甲基眯唑苯二氮革酮HIV-1逆转录酶抑制剂的优势构型和电子结构，用逐步回归方法和BP神经网络方法得到其抗HIV-1活性与电子结构的定量构效关系．结果表明：(1)TIBO类衍生物的体积越大，极性越小，即疏水性越大对抑制HIV-1活性越有利．(2)C环N上H原子可能是化合物的正电活性部位．(3)R′原子与受体作用时可能作为电子给予体，前线轨道中S的贡献比O大得多，故含S的TIBO化合物比含O化合物的活性高．(4)苯环上连接吸电子基团对活性有利，由于分子的正负电荷中心距离较近，极性较小，疏水性较大，故3位取代比2位取代活性更高．     

光系统Ⅱ抑制剂-顺式氰基丙烯酸酯化合物的三维构效关系和电子结构研究

以距离比较法所获得的顺式氰基丙烯酸酯化合物的活性构象为模板,对39个该类化合物采用比较分子场方法进行了三维构效关系的研究.结果表明,所获得的药效团模型具有很好的预测能力.同时采用量子化学的方法对活性构象模板分子电子结构作了讨论.     

羿喹啉及其衍生物的电子结构与缓蚀性能关系的研究

本文在30℃, 1.0mol.dm^-3 HCl溶液中用电化学方法测定了异喹啉及其羟基,羧基衍生物对Fe电极的缓蚀效率。并用HMO和CNDO/2方法计算了这些化合物的量子化学参数, 发现异喹啉及其衍生物分子中氮原子电荷和π净电荷越小, 缓蚀性能越好; 随着这些化合物异喹啉环中吡啶环上原子电荷之和的增大, 缓蚀性能提高; 吡啶环亲核前沿电荷与缓蚀效率有很好的线性关系, 提出了这类缓蚀剂分子可能呈平卧方式吸附于金属电极表面, 从而起缓蚀作用, 预测了五个新分子的缓蚀性能。     

羿喹啉及其衍生物的电子结构与缓蚀性能关系的研究

本文在30℃, 1.0mol.dm^-3 HCl溶液中用电化学方法测定了异喹啉及其羟基,羧基衍生物对Fe电极的缓蚀效率。并用HMO和CNDO/2方法计算了这些化合物的量子化学参数, 发现异喹啉及其衍生物分子中氮原子电荷和π净电荷越小, 缓蚀性能越好; 随着这些化合物异喹啉环中吡啶环上原子电荷之和的增大, 缓蚀性能提高; 吡啶环亲核前沿电荷与缓蚀效率有很好的线性关系, 提出了这类缓蚀剂分子可能呈平卧方式吸附于金属电极表面, 从而起缓蚀作用, 预测了五个新分子的缓蚀性能。     

靛玉红及其异构体构效关系的密度泛函理论研究

采用密度泛函理论(DFT)方法计算了靛玉红及其异构体分子的几何构型、电子结构以及前线分子轨道等,研究了结构与抗癌活性之间的关系,探讨了其构效关系上的差异.结果表明,分子是否具有平面构型和广泛共轭体系、3′位C原子的净电荷、分子偶极矩等参数的差异是影响各异构体药效的主要因素.提高3′位C原子的负电荷和增大分子偶极矩将有助于提高化合物的抗癌活性.     

基于QSAR对偶氮染料光响应性及降解路径研究

采用密度泛函理论方法计算偶氮染料类化合物的量子化学参数,研究该类化合物结构与光响应活性的定量构效关系(QSAR),应用多元回归方法建立的方程具有显著统计学意义,并结合紫外光谱结果进行降解过程预测.结果表明:光催化体系中会最先造成偶氮染料的N=N键与萘环的断开,然后再生成其他副产物,副产物再经过电子转移、开环等一系列反应...