樟脑磺酸噻唑腙类化合物的设计、合成及抗氧化应用

以樟脑衍生物樟脑磺酸为原料,经缩合、环化等反应,合成了22个樟脑磺酸噻唑腙类化合物,采用~1H NMR、~(13)C NMR、HR-MS等方法对产物的结构进行表征,并研究了它们的抗氧化活性.结果表明,不同取代基的樟脑磺酸噻唑腙类化合物表现出不同的抗氧化活性,其中(2-(2-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)亚肼基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(Q19)消除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基的IC_(50)值可达到176μmol/L,(2-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)亚肼基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(Q3)消除2,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐(ABTS)自由基的IC_(50)值可达到20.6μmol/L,(E)-(7,7-二甲基-2-(2-(4-(3-甲苯基)噻唑-2-基)亚肼基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(Q8)对羟基自由基的消除率可达到66.2%,(2-(2-(4-(4-联苯基)噻唑-2-基)亚肼基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(Q20)消除过氧自由基的IC_(50)值可达到20.7μmol/L,均远超过阳性对照trolox的抗氧化活性.(2-(2-(4-(2-羟基苯基)噻唑-2-基)亚肼基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(Q16)抑制酪氨酸酶的IC_(50)值可达154.9μmol/L,也优于阳性对照曲酸.对樟脑磺酸基噻唑腙类化合物的抗氧化机理进行了探索.     

3-芳基-7-羟基喹啉类拓扑异构酶Ⅱα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

人脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶Ⅱα(topoisomerase Ⅱα, Topo Ⅱα)是重要的抗肿瘤药物靶标之一.为发现高效、低毒的Topo Ⅱα抑制剂,通过对先导化合物6-(3,4-二羟基苯基)萘酚(CS1)进行骨架跃迁,设计合成了21个3-芳基-7-羟基喹啉衍生物.采用DNA松弛实验评价体外Topo Ⅱα抑制活性,结果显示大部分化合物对Topo Ⅱα活性有抑制作用;采用人三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞和人宫颈癌HeLa细胞生长抑制实验体外评价抗肿瘤活性,结果表明3-(2,4-二甲氧基苯基)-7-羟基喹啉(4j)对HeLa细胞有明显毒性(IC_(50)=0.8μmol·L~(-1)), 3-(4-羟基苯基)-7-羟基喹啉(4e)对MDA-MB-231(IC_(50)=1.1μmol·L~(-1))和HeLa(IC_(50)=4.2μmol·L~(-1))细胞均有明显毒性,阳性对照CS1对MDA-MB-231和HeLa细胞的IC_(50)值分别为3.8和2.5μmol·L~(-1).研究结果为设计合成新的喹啉类高效拓扑异构酶Ⅱα抑制剂提供了新思路.     

1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]肼的合成工艺改进

以3,5-二甲基苯胺和2-莰酮为起始原料,在微波促进下,经缩合反应制得N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-亚胺(1);1经硼氢化钠还原后再与羟胺-O-磺酸经胺化反应合成了1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]肼,总收率70.4%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。     

新型异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究（英文）

以异长叶烷酮为起始物,经羟醛缩合、环化等手段,合成了12种异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类衍生物,通过~1H NMR、~(13)C NMR及高分辨质谱(HRMS)对其结构进行了表征,通过X射线衍射分析测定了化合物3e的晶体结构.探索了这些衍生物对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人宫颈癌细胞(HeLa)、人肝癌细胞(Hep G-2)等三种癌细胞和一种正常细胞即小鼠巨噬细胞(RAW-264.7)的体外抗增殖活性.结果表明,这12种化合物显示出较好的抗肿瘤活性,其IC_(50)值在3.12～44.28μmol/L范围内.其中,化合物3j对MDA-MB-231细胞表现出最强的抗肿瘤活性(IC_(50)=3.12μmol/L),化合物3g对He La细胞表现出最强的抗肿瘤活性(IC_(50)=4.04μmol/L),化合物3k对Hep G-2细胞表现出最强的抗肿瘤活性(IC_(50)=5.43μmol/L).此外,化合物3j将MDA-MB-231细胞阻滞在G0/G1期,并以剂量依赖的方式诱导MDA-MB-231细胞的早期凋亡.     

新的手性β-亚磺酰亲双烯体用于不对称Diels-Alder反应

手征性cis-β-亚磺酰丙烯酸酯可从(1R, 2S, 3R)-3-巯基-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇制备, 它与环戊二烯的反应得Diels-Alder加成物, 并具有相当高的端基差向异构选择性。     

2,4,6-三取代嘧啶衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

为了寻找更高效、更经济的抗肿瘤药物,以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰乙酸乙酯为起始原料,经环合、取代、氯代等反应合成了一系列具有查尔酮官能团的2,4,6-三取代嘧啶衍生物,共40个化合物.这些目标化合物的分子结构均经过~1H NMR,~(13)C NMR和HRMS确证,并利用CCK-8方法测试它们对MGC-803人胃癌细胞、HepG-2人肝癌细胞、EC-109人食管癌细胞和MDA-MB-231乳腺癌细胞四种人类癌细胞系的抗肿瘤活性研究.其中N-(3,4,5-三甲氧苯乙烯基苯基酮)-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-甲基嘧啶-4-胺(13u)对MGC-803和MDA-MB-231细胞株抗肿瘤活性要优于对照品5-氟尿嘧啶,其IC50值分别为0.99和1.77μmol·L~(-1).     

新型腙基取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型腙基取代的2,4,6-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在MCF-7(人乳腺癌细胞), MGC-803(人胃癌细胞系),PC-3(人前列腺癌细胞),Hela(人宫颈癌细胞)和A549(人肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中2-(丙-2-炔-1-基硫基)-4-(2-(吡啶-2-基亚甲基)-肼基)-6-(三氟甲基)嘧啶(12l)对PC-3具有较强的抗增殖活性, IC_(50)为1.37μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶,为抗肿瘤药物的研究提供了新的思路.     

新型吲哚苯醌衍生物的合成及抗肿瘤活性

基于醌类以及含"2-苯基萘型"结构单元的衍生物在临床上表现出良好的抗肿瘤活性,设计了取代吲哚苯醌衍生物。以2-取代吲哚衍生物为底物,乙腈为反应溶剂,在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和无水碳酸钾存在下,与四溴苯醌反应,合成了9个未见文献报道的2-取代吲哚-1,4-醌衍生物(2a^2c,3a^3c,4a^4c),其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。体外抗肿瘤活性实验表明,该类化合物对人肺癌细胞系(A549)、人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)及宫颈癌细胞系(Hela)具有抑制作用,其中化合物2b和3c对人乳腺癌细胞系MDA-MB-231具有良好的抑制活性。     

2-甲硫基-4-芳胺喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

为了寻求高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型2-甲硫基-4-苯胺喹唑啉衍生物,对这些化合物在人类四种癌细胞MGC-803(人胃癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、HGC-27(人胃癌细胞)和A549(人非小细胞肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中N-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4-胺(9c)和N-(4-甲基苯基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4-胺(9m)显示出较高的抗肿瘤活性, IC_(50)值分别为0.18和0.68μmol·L~(-1).     

6-取代芳基-2-甲氧基喹啉类拓扑异构酶Ⅱα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

人DNA拓扑异构酶Ⅱα(topoisomerase Ⅱα, Topo Ⅱα)是重要的抗肿瘤药物研究靶标之一.前期研究发现对联三苯类化合物对TopoⅡα有抑制作用,并且抑制人乳腺导管癌细胞增殖.本研究通过对联三苯类化合物的骨架跃迁,设计合成了19个6-取代芳基-2-甲氧基喹啉类衍生物3a～3s,包括取代苯基、氮硫杂环和萘环等.体外人三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞株生长抑制实验和Topo Ⅱα抑制实验结果表明, 6-(4-羟甲基苯基)-2-甲氧基喹啉(3b)有明显细胞毒性和Topo Ⅱα抑制活性(IC_(50)=9.9μmol·L~(-1)).研究结果为研发新型Topo Ⅱα抑制剂提供了新方向,对肿瘤的预防和治疗具有重要意义.     

二苯氨基硫脲类索拉菲尼衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

以2-吡啶甲酸和取代苯胺为原料,设计合成了17个新型二苯氨基硫脲类索拉菲尼衍生物.目标化合物均经过NMR和HRMS进行结构表征.采用人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人前列腺癌细胞PC-3和小鼠黑色素瘤细胞B16BL6对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行了研究.结果表明1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(9g)对四种细胞株的抑制活性均优于阳性药物索拉菲尼,1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(9b)和1-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(9j)对MDA-MB-231细胞株、PC-3细胞株和B16BL6细胞株具有优于索拉菲尼的抑制活性,同时探讨了新化合物9j与B-Raf受体的三维晶体结构(5HI2)活性位点的结合模式,为今后新型索拉菲尼衍生物的设计合成提供了有用参考.     

含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在EC-109(人食管癌细胞),MGC-803(人胃癌细胞),PC-3(人前列腺癌细胞)和HepG-2(人肝癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中, 2-(((4-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯并[d]噻唑(13w)对PC-3具有较强的抗肿瘤活性, IC_(50)为1.76μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶.     

含脲砌块的4-氨基喹唑啉衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（英文）

为了寻找新的具有靶向治疗作用的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的含脲砌块的4-氨基喹唑啉类衍生物,并采用噻唑蓝(MTT)法测定目标化合物对MCF-7(人乳腺癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)、A549(人肺癌细胞)四种肿瘤细胞的抗肿瘤活性.结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中2-((4-((3,4,5-三甲氧基苯基)-氨基)喹唑啉-2-基)-硫代)-N-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基)乙酰胺(10p)对MGC-803、SW620和A549三种细胞显示出最好的抗肿瘤活性, IC_(50)值分别为(7.02±0.46)、(6.00±0.78)和(7.04±1.11)μmol·L~(-1),其抗肿瘤活性和阳性对照品吉非替尼相当.分子对接结果显示,化合物10p能与EGFR很好地结合,有可能成为潜在的抗肿瘤药物.     

不对称合成 ⅩⅥ.(十)-樟脑亚胺的立体控制反应和樟脑结构的研究——(十)-樟脑缩苄胺转动势能计算和构象分析

本文对N-(对-硝基)苄基-1,7,7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2-亚胺(3)和N-[11—[12-羟基-12-二苯基]甲基]苄基-1,7,7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2-亚胺(4)进行了X-射线晶体结构分析。采用MOPAC程序的MNDO方法对(+)-樟脑缩苄胺即N-苄基-1,7,7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2-亚胺(2a)的内部转动势能进行了理论计算。结果表明,(+)-樟脑缩苄胺(2a)以反式(trans)构象形式存在,它在不对称反应中的立体选择性主要受樟脑环上方C10甲基的控制。     

1-单取代萘醌及蒽醌并咪唑衍生物的设计合成和抗肿瘤活性研究（英文）

为了进一步拓展醌并咪唑类化合物的分子多样性以获得更高的抗肿瘤活性和选择性,设计合成了一系列1-单取代的萘醌及蒽醌并咪唑衍生物.经细胞毒性实验发现,其中具有大共轭体系和小位阻取代基的1-甲基蒽醌并咪唑显示出优于此前报道的1,2-二取代萘醌并咪唑衍生物的抗肿瘤活性和选择性.其对乳腺癌细胞和非小细胞肺癌细胞具有很好的抗恶性增殖活性(IC_(50)=7.4和1.6μmol·L~(-1)),而对正常细胞L929则几乎不显示毒性(IC_(50)=150μmol·L~(-1)).     

新型二芳基-β-内酰胺类微管蛋白聚集抑制剂的结构改造及肿瘤细胞增殖抑制活性研究

前期研究发现,二芳基-β-内酰胺类化合物(S)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(3a)具有显著抗肿瘤活性,作用机制研究证实为微管蛋白聚集抑制剂.本文以3a为先导,通过针对其B环酚羟基的结构改造,合成了22个衍生物,结构均经~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS等确证.采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人卵巢癌细胞A2780和SKOV-3、人乳腺癌细胞MDA-MB-231和宫颈癌细胞Hela的增殖抑制活性.结果表明,大多数化合物显示了较好的增殖抑制活性,其中化合物(S)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-对硝基苯甲酰氧基-4-甲氧基苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(5n)活性明显优于化合物3a,对上述四种肿瘤细胞株均显示了较好的抑制活性,相应IC_(50)值分别为0.055、0.084、0.105和0.102μmol/L,说明该类化合物值得进一步深入研究.     

含苯并噻唑的4-氨基喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究（英文）

为了寻找高效低毒的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的含苯并噻唑结构的4-氨基喹唑啉类衍生物,并采用噻唑蓝(MTT)法测定了目标化合物对人乳腺癌细胞系(MCF-7)、人胃癌细胞系(MGC-803)、人前列腺癌细胞系(PC-3)和人高度分化的胃癌细胞系(HGC-27)四种肿瘤细胞的抗增殖活性.结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中2-((苯并[d]噻唑-2-基甲基)硫亚基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-喹唑啉-4-胺(13n)对MCF-7、MGC-803、PC-3和HGC-27四种细胞显示出最好的抗增殖活性, IC_(50)值分别为(6.01±0.54),(7.63±0.48),(6.16±0.34)和(7.59±0.62)μmol·L~(-1),其活性均优于阳性对照物吉非替尼.分子对接结果显示化合物13n能与表皮生长因子受体(EGFR)很好地结合,为抗肿瘤药物的研究提供了线索.     

新型四氢苯并[4',5']噻吩并[3',2'∶5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物衍生物的合成及抗肿瘤活性

本文以环己酮为原料,通过氮杂Wittig反应合成了一系列结构新颖的取代四氢苯并噻吩并吡啶并嘧啶衍生物,并采用MTT法考察所合成目标化合物对CNE2、KB、MGC-803、MCF-7和PC3这5种肿瘤细胞的抑制活性。初步的生物活性结果表明,目标化合物对5种肿瘤细胞均有抑制活性,尤其是对胃癌MGC-803细胞展现出了更强的抑制活性。其中3-(4-氟苯基)-2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基-8,9,10,11-四氢苯并[4',5']噻吩并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮[化合物8c,IC_(50)=(0. 9±0. 25)μmol·L~(-1)]对MGC-803的活性最强,是5-氟尿嘧啶[IC_(50)=(18. 4±1. 43)μmol·L~(-1)]的20倍;同时,目标化合物对正常的胃黏膜上皮细胞GES-1没有毒性。四氢苯并[4',5']噻吩并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步深入研究。     

噻二唑类肽衍生物的合成及抗肿瘤增殖活性研究

以取代的苯乙酸、2-氨基硫脲为起始原料,经多步反应制备了一系列结构新颖的噻二唑类肽衍生物,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR,HRMS确证.目标化合物应用3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)法初步测试了抑制人白血病细胞(K562细胞)及前列腺癌细胞(PC-3细胞)增殖的活性,结果表明大部分目标化合物具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性.针对5个活性目标化合物又进行了三株肿瘤细胞的深入活性评价,发现目标化合物(S)-(2-((1-((5-(1,1'-联苯-4-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-氧亚基-3-苯基丙-2-基)氨基)-2-氧亚基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6d)的活性最好,其抑制前列腺癌细胞(PC-3细胞)增殖的活性优于阳性药AT-101.     

含苯并咪唑的2,4-取代喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的2,4-取代喹唑啉类衍生物,采用噻唑蓝(MTT)法对目标化合物在人类胃癌细胞(MGC-803)、乳腺癌细胞(MCF-7)和人正常胃黏膜上皮细胞GES-1进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对MGC-803和MCF-7表现出中度至强效的抗肿瘤活性.喹唑啉的4位被不同芳胺取代时,2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺(15e)对MGC-803具有较好的抗肿瘤活性,IC50值为4.60μmol·L-1;喹唑啉的4位被不同查尔酮取代时,(E)-1-(4-((2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(15k)对MGC-803具有很强的抗肿瘤活性, IC50值为0.97μmol·L-1,明显优于化合物15e.但是化合物15e对GES-1的毒性远远大于化合物15k,化合物15k的毒性与对照药品5-氟尿嘧啶和吉非替尼相近.分子对接结果显示,化合物15k与表皮生长因子受体(EGFR)的结合模式优于15e,为研究新型的EGFR抑制剂提供了新的思路.