口服避孕药三烯炔诺酮和dl-18-甲基三烯炔诺酮的合成

三烯炔诺酮(17α-乙炔基-17β-羟基雌甾-4,9,11-三烯-3-酮,Ⅰ_a)具有较异炔诺酮(Ⅱ)更强的抗排卵作用,与炔雌醚(Ⅲ)合用乃是一种常用的口服避孕药。本品若在房事前后,单独服用低剂量,也具有抑制生育的作用。18-甲基三烯炔诺酮(18-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基性甾-4,9,11-三烯-3-酮,Ⅰ_b)是一种抗着床的口服避孕药,每星期只需服用一次。此药既不抑制排卵,也不产生因每月服用22天含有炔雌醚的口服抗排卵避孕药而引起的副作用。三烯炔诺酮(Ⅰ_a)系用半合成方法合成,即以Ⅹ为原料,经Ⅺ→Ⅸ_a→Ⅶ_a→Ⅳ_a→Ⅻ_a→ⅫⅠ_a→ⅪⅤ_a而得Ⅰ_a,或不经Ⅻ_a及ⅫⅠ_a,即将Ⅳ_a经选择乙炔化而直接得ⅪⅤ_a。dl-18-甲基三烯炔诺酮(Ⅰ_b)用全合成方法合成,以Ⅷ_b为原料,采用与合成三烯炔诺酮相似的合成路线,经Ⅸ_b→Ⅶ_b→Ⅳ_b→Ⅻ_b→ⅫⅠ_b→ⅪⅤ_b而得Ⅰ_b。或不经Ⅶ_b及Ⅳ_b,即将Ⅸ_b与无水甲醇、氯化氢气体作用而直接得Ⅻ_b。     

三氟甲基甾体化合物的研究——Ⅳ.19-失碳-13-烷基-17β-羟基-17α-三氟甲基-雌甾-4-烯-3-酮及其类似物的合成

以炔诺酮中间体面△~(5(10))-雌甾-3,17-二酮-3,3-双甲醚(4)和消旋18-甲基炔诺酮中间体dl-18-甲基-△~(2(3),5(10))-雌甾-二烯-17-酮-3-甲醚(5)为原料,在四甲基氟化铵催化下和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF_3)发生羰基亲核加成反应,硅醚中间体分别经多步反应合成含三氯甲基的甾体化合物1a,b,2a,b和3a,b.总产率分别为82%,76%,54%,62%和27%,25%.17位三氟甲基经X-单晶衍射证明处于α-位.化合物1a,2a和3a经初步药理测试显示具有良好的抗生育活性.特别是化合物1a,对大鼠子宫胞液孕酮受体的亲和力是米非司酮(RU 486)的3倍.化合物1b,2b和3b的药理测试正在进行之中.     

18-甲基腺甾烯酮一类物的酶催化羟化

18-甲基-11α-羟基腺甾-4-烯-3,17-双酮是合成高效口服避孕药的重要中间体。试用黑根霉酶羟化引进11α-羟基于18-甲基-19-失碳雌甾-4-烯-3,17-双酮,得到包括该化合物在内的几种不同位置羟基产物的混合物。改用赭曲霉酶羟化同一底物也得到包括11α-羟基在内的几种不同位置羟基产物的混合物。而用赭曲霉催化羟化18-甲基-17β-羟基腺甾-4-烯-3-酮时,首次得到15α-羟化的主要产物和7β羟化的次要产物。前者可用来合成另一类高效口服避孕药△^15-D-18-甲基炔诺酮。     

18-甲基腺甾烯酮一类物的酶催化羟化

18-甲基-11α-羟基腺甾-4-烯-3,17-双酮是合成高效口服避孕药的重要中间体。试用黑根霉酶羟化引进11α-羟基于18-甲基-19-失碳雌甾-4-烯-3,17-双酮,得到包括该化合物在内的几种不同位置羟基产物的混合物。改用赭曲霉酶羟化同一底物也得到包括11α-羟基在内的几种不同位置羟基产物的混合物。而用赭曲霉催化羟化18-甲基-17β-羟基腺甾-4-烯-3-酮时,首次得到15α-羟化的主要产物和7β羟化的次要产物。前者可用来合成另一类高效口服避孕药△^15-D-18-甲基炔诺酮。     

光学活性18-甲基炔诺酮鉴定会

国家医药管理总局中国医药工业公司委托北京市医药公司会同北京市卫生局于1980年11月12日至14日在北京召开了光学活性-18甲基炔诺酮(现称左旋甲基炔诺酮)的鉴定会。出席会议的有科研、生产、临床、药检等41个单位共71名代表。 1973年国内由中国科学院上海有机化学研究所首先开展了左旋甲基炔诺酮的全合成研究。1975年完成了实验室研究工作,1976年7月后在原石化部医药局的组织领导下,由中科上海有机化学研究所、微生物研究所、北京制药工业研究所、扬州制药厂、北京第三制药厂组成协作组,经过四年共同努力,并在北京市有关医院和北京市药检所的协作下完成了     

口服避孕药D-18-甲基-炔诺酮和D-18-甲基-三烯炔诺酮的全合成

甾族化合物 C_(13)位上的甲基改变为乙基,则能增强其生物活性,例如消旋-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮[1,消旋-18-甲基-炔诺酮(dl-No-rgestrel)]在兔中的黄体酮样活性比炔诺酮(2)大80倍。此消旋-18-甲基-炔诺酮(1)与少量乙炔雌二醇(3)配伍,则可作为每月口服22天的避孕药,我国于1969年开始用于临床。与乙炔雌二醇环戊醚(4)配伍可作为每月口服一片的长效避孕药。若应用光学活性的18-甲基-炔诺酮(1)即 D-18-甲基-炔诺酮     

6-亚甲基-17α-乙酰氧基-18-甲基-19-失碳-孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成新方法研究

报道了16-亚甲基-17α-乙酰氧基-18-甲基-19-失碳-孕甾-4-烯-3,20-二酮的新合成方法. 以左旋18-甲基炔诺酮为原料, 通过脱水、氧化、环合、热解、环氧化、开环氧环、水解七步反应合成了目标化合物, 总收率20.0%. 其中化合物12, 13, 14, 15, 16尚未见文献报道.     

药物间置换相互作用的毛细管电泳-迎头分析法研究

将18-甲基炔诺酮加到人血清白蛋白-酮洛芬平衡溶液中,室温孵育达平衡后应用毛细管电泳-迎头分析法研究了18-甲基炔诺酮和酮洛芬在人血清白蛋白分子上的置换相互作用。一大体积样品虹吸进样至未涂层毛细管(65 cm×50 μm i.d.,有效长度35 cm),进样时间80 s,毛细管两端高度差11 cm,工作电压10 kV,运行缓冲液为67 mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.4),游离酮洛芬浓度由前沿峰的高度直接测定。当酮洛芬样品溶液中酮洛芬的总浓度分别为100 μmol/L和200 μmol/L时,随着18-甲基炔诺酮加入量的增加(18-甲基炔诺酮的浓度由0增至200 μmol/L),游离酮洛芬的浓度分别从22.4 增至26.4 μmol/L和从82.1增至106.2 μmol/L。由上面的结果可推论:高浓度的18-甲基炔诺酮可将酮洛芬从它的第二类结合位点上置换出来。     

间接酶联免疫吸附分析法对环境水样中左旋18-甲基炔诺酮含量的测定

本文报道测定环境水样中的左旋18-甲基炔诺酮(NG)的间接酶联免疫吸附分析法(ELISA)。通过对左旋18-甲基炔诺酮的化学修饰,将左旋18-甲基炔诺酮与蛋白质载体结合,制成完全免疫抗原,经过多次动物免疫得到了兔抗左旋18-甲基炔诺酮抗体,在优化实验条件的基础上,建立了灵敏度高、特异性强、简便、稳定的测定水样中左旋18-甲基炔诺酮的酶联免疫吸附分析方法。IC50值(标准曲线中吸光度抑制至最大吸光度值的50%时所对应的待测物浓度)在1μg/L~5μg/L,最低检出限为0.05μg/L~0.1μg/L。水样的加标回收率在88%~140%之间。真实环境水样中,均发现含有左旋18-甲基炔诺酮,浓度在0.3μg/L-0.6μg/L之间。     

D-18-甲基炔诺酮及D-18-甲基二烯炔诺酮的全合成

本文报导了采用微生物啤酒酵母菌(2.346)用18-甲基-3-甲氧基-8,14-开环-Δ^{1,3,5(10)9(11)}-雌甾四烯-14,17-双酮(Ⅲ)为原料进行不对称还原得到光学活性的18-甲基-3-甲氧基-8,14-开环-Δ^{1,3,5(10)9(11)}-雌甾四烯17β-羟基-14-酮(Ⅳ),用Ⅳ按已知法分别合成了目的物Ⅰ和Ⅱ.Ⅰ和Ⅱ经药理试验证明其抗生育效果比两者的消旋化合物强一倍.     

甾体CD环合成原的不对称合成及其在全合成上的应用

光学活性的甾体口服避孕药已被广为应用。许多结构改变的光学活性甾体口服避孕药,例如D-18-甲基炔诺酮可从不对称合成获得。本文报道通过微生物不对称还原合成了四个光学活的C,D环合成原。其中两个是新的。我们并利用这些光学活性合成原全合成     

2-(E)-亚苄基-5-氨甲基环戊醇乙酯类化合物的合成及抗炎活性研究

以环戊酮为起始原料,通过Stork烯胺反应、Mannich反应、选择性还原及酯化反应,设计合成2-(E)-亚苄基-5-氨甲基环戊醇乙酯类化合物,并以二甲苯致小鼠耳肿胀模型对目标化合物的抗炎活性进行初步评价。共合成了6个化合物,经~1H-NMR、MS确证其结构,初步药理实验结果表明目标化合物保留了抗炎活性。     

新化合物A-失碳-△~(3(5),9(10))-雌甾二烯-2,17-二酮的合成

报道了一个可以合成甾体新药的前体:A-失碳-△~(3(5),9(10))-雌甾二烯-2.17-二酮的合成.以炔诺酮的中间体,3β-羟基-5α-6β,19-环氧-雄甾-17-酮为原料,通过氧化开环、脱羧合环、锌粉还原性破开环氧、去羟甲基和去乙酰氧基,五步反应成功地合成了标题化合物,五步总收率25%.     

简便合成3,3'-联-1,6-亚甲基桥[10]轮烯

以1,6-二甲酰基环庚三烯为原料通过10π电子环化反应等3步反应制备了3-溴代-1,6-亚甲基桥[10]轮烯, 通过3-溴代-1,6-亚甲基桥[10]轮烯的碱诱导的偶联反应, 简便地合成3,3'-联-1,6-亚甲基桥[10]轮烯, 并用NMR, MS等波谱进行了表征.     

异-α-姜黄烯及其衍生物的合成

姜科姜黄属是一个重要的药用植物群其根茎和块根分别称为姜黄和郁金。中医中药认为, 郁金具有行气, 纠瘀和通经等功效。动物药理试验表明, 姜科植物温郁金具有抗生育活性, 而其挥发油主要含有姜烯、α-姜黄烯和异-α-姜黄烯等倍半萜类化合物。本文合成了温郁金挥发油的另一个成分异-α-姜黄烯和其衍生物2-甲基-6-对甲苯基-2-庚醇、脱氢异-α-姜黄烯和2-甲基-6-对甲苯基-5-庚烯-2-醇。它们的化学结构得到确证。     

从4-戊烯醛经增碳反应合成5-己烯酸甲酯类化合物

通过4,8,12-三甲基-4,8,12-三烯醛(1)类四戊烯醛衍生物的增一碳反应合成了5,9,13-三甲基-5,9,13-十四三烯醛甲酯(3)及5-己烯酸甲酯衍生物(7-9)。用甲氧基甲基三苯基膦处理4-戊烯醛类化合物生成烯基醚,PCC氧化所生成的烯醚则得到标题化合物,5-己烯酸甲酯类化合物。     

从4-戊烯醛经增碳反应合成5-己烯酸甲酯类化合物(英文)

通过4,8,12-三甲基-4,8,12-三烯醛(1)类四戊烯醛衍生物的增一碳反应合成了5,9,13-三甲基-5,9,13-十四三烯醛甲酯(3)及5-己烯酸甲酯衍生物(7～9)。用甲氧基甲基三苯基膦处理4-戊烯醛类化合物生成烯基醚,PCC氧化所生成的烯醚则得到标题化合物,5-己烯酸甲酯类化合物。     

从月桂烯合成梨圆蚧性信息素

梨圆蚧是对果林危害较大的害虫。该虫的性信息素包括三个组分:3-亚甲基-7-甲基-7-辛烯-1-醇丙酸酯(1)、(2Z)-3,7-二甲基-2,7-辛二烯-1-醇丙酸酯(2)和(2E)-3,7-二甲基-2,7-辛二烯-1-醇丙酸酯(3)。本文介绍了通过对月桂烯进行结构改造来合成梨圆蚧性信息素,从月桂烯到1,总产率为19%。工业上从月桂烯制龋萑花醇和香叶醇,再将橙花醇和香叶醇转变为相应的氯烯醇后再还原、丙酰化即得2和3,其总产率分别为30%和28%。(以橙花醇和香叶醇计)。月桂烯可从β-蒎烯裂解而得。我国有丰富的蒎烯资源,所以开辟从月桂烯合成梨圆蚧性信息素的新途径具有重要的意义。     

简便合成3,3′-联-1，6-亚甲基桥[10]轮烯

以1，6-二甲酰基环庚三烯为原料通过10π电子环化反应等3步反应制备了3-溴代-1，6-亚甲基桥[10]轮烯，通过3-溴代-1,6-亚甲基桥[10]轮烯的碱诱导的偶联反应，简便地合成3，3′-联-1，6-亚甲基桥[10]轮烯，并用NMR，MS等波谱进行了表征。     

α-卤代-间-三氟甲基桂皮酰胺类化合物的合成及其抗惊活性的探讨

从三氟甲苯始,经溴化、格氏反应、缩合、溴(或氯)加成等反应,合成了九个α-卤代-间-三氟甲基桂皮酰胺和二个α,β-二卤代-间-三氟甲基苯丙酰另丁胺等衍生物。用核磁共振氢谱确定了其Z、E构型。药理结果表明,α-卤素的引入,其抗惊活性未见增强。