基于HPPK靶标酶的分子对接研究——金属离子Mg2＋的影响

6-羟甲基-7,8-二氢喋呤磷酸化酶(HPPK)催化细菌进行叶酸合成反应中的第一步, 即焦磷酰从三磷酸酰酐(ATP)转移到6-羟甲基-7,8-二氢喋呤(HP), 被认为是基于结构虚拟筛选新型抗生素的理想靶标. 本工作分别以HPPK和含有金属离子Mg^2＋的HPPK为受体, 以底物类似物为配体进行了对接, 发现活性口袋大小、金属镁离子对对接结果有较大的影响. 特别是金属镁离子的加入不仅可大大提高对接结果的可信度, 同时可增加虚拟筛选的命中率. 这一结果将为设计新的HPPK抑制剂提供一定的理论指导.     

基于HPPD靶标酶的分子对接研究

对羟基苯丙酮酸双氧化酶(HPPD)是一类新型化学除草剂的重要靶标酶.首先研究了底物小分子与HPPD的对接模型,分析了不同价态铁离子对对接结果的影响,并最终确定铁离子是以二价的方式与底物发生作用.随后,采用类似方法,对文献报道的一系列环己二酮类HPPD抑制剂进行了对接研究,并得到了对接结合自由能与除草活性之间良好的线性关系,其相关性系数达到0.916.这一结果为设计新的HPPD抑制剂提供一定的理论指导.     

基于虚拟现实的分子对接教学软件*

由于其强大的沉浸性和交互性等特征,虚拟现实技术在教育教学方面有着独特的优势。基于分子建模工具和虚拟现实技术构建了一种关于分子对接的教学软件,该软件将语音讲解、动画演示、分子可视化、交互操作等内容有机整合在虚拟现实环境中,从理论知识讲解和VR实验操作2个方面展开,深入浅出地讲解了分子对接的知识点,达到辅助教学的目的。     

拟南芥TIR1与生长素IAA相互作用的分子对接及分子动力学研究

基于最新得到的拟南芥运输抑制剂响应蛋白质1(TIR1)与吲哚乙酸(IAA)复合物的晶体结构, 使用分子对接方法和分子动力学方法对TIR1与生长素IAA相互作用的方式进行了研究. 分子对接结果表明, 通过逐级考察辅酶InsP₆和中心水分子的影响, 发现辅酶InsP₆和中心水分子对生长素IAA正确结合到活性位点有重要作用. 分子动力学结果表明, 复合物体系在整个模拟过程中较为稳定, 2个水分子相继作为中心水分子与生长素IAA形成了稳定的氢键作用, IAA与活性位点处残基的相互作用与晶体结构相比略有差异.     

双金属存在下整合酶和抑制剂5CITEP的分子对接研究

在HIV-1整合酶(IN)和5CITEP复合物晶体结构的基础上, 用分子对接程序(Affinity)将含有单Mg2+和双Mg2+ 的HIV-1 IN核心区与抑制剂5CITEP进行对接, 获得了能形成复合物结构的理论模型. 通过配体与受体之间的相互作用能和结构分析给出此种抑制剂的结合模式, 并与晶体结构进行比较, 揭示出引入的第二个Mg2+原子在整合过程中所起的重要作用. 前后相互作用能的变化趋势很明显, 配体和受体的作用模式比单Mg2+体系更加清晰. 由单Mg2+体系的4种作用方式改变到双Mg2+体系的两种作用方式, 相互作用能提高了将近40 kJ/mol. 为基于整合酶结构的药物设计提供了参考信息.     

金属离子对一种分子内电荷转移荧光探针与牛血清白蛋白相互作用的影响

采用荧光光谱法研究了Fe~(3+)、Cu~(2+)、Pb~(2+)三种离子对1-酮-2-(对二甲氨基苯亚甲基)-四氢萘与牛血清白蛋白相互作用的影响.三种金属离子分别存在时能增强1-酮-2-(对二甲氨基苯亚甲基)-四氢萘对牛血清白蛋白的猝灭作用及二者的结合作用,使体系的猝灭常数及结合常数增大,且影响顺序为Fe~(3+)>Cu~(2+)>Pb~(2+).实验表明金属离子对蛋白质在物质的贮存、运转、代谢等方面有重要意义.     

羟基自由基与N6,N6-二甲基腺嘌呤反应机理研究

N^6,N^6-二甲基腺嘌呤(DMAP)是生物分子的组成部分,在决定生物分子的活性和构型性能方面起到了重要作用。羟基自由基(·OH)可与DMAP反应,改变其结构,从而影响它的生物功能。因此有必要了解DMAP与·OH反应的具体过程。本文运用量子化学方法从理论上研究了·OH与DMAP的反应机理。根据反应的能垒及产物的稳定性,DMAP与·OH最可能的反应是·OH夺取DMAP的N(6)甲基H、N(9)H以及·OH加成到DMAP的C(8)位。N(6)位的甲基化提高了腺嘌呤的反应活性,也影响了其与·OH的反应机理。     

酵母AHAS酶与磺酰脲类抑制剂作用模型的分子对接研究

基于酵母乙酰羟酸合成酶(AHAS)与磺酰脲类抑制剂复合物的晶体结构, 用分子对接方法对AHAS与5个磺酰脲类抑制剂相互作用的方式进行了系统的分子对接研究. 晶体复合物对接和假复合物对接两种模式对接的结果基本相同, 并与实验结果吻合. 在进一步的对接中逐级考虑了辅酶FAD和TPP的影响, 结果表明, 辅酶FAD和TPP的加入, 对AHAS酶与磺酰脲类抑制剂的结合顺序基本没有影响. 其中FAD的加入使AHAS与抑制剂的结合更加稳定, 这主要是由于抑制剂的R2取代基与FAD中的平面基团Flavin环间存在的范德华相互作用所致; 抑制剂与TPP间存在的静电相互作用可能是加速TPP降解的原因.     

分子对接与分子动力学模拟法探究PI3Kδ/度维利塞(Duvelisib)的选择性结合

大量研究表明磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)与多种恶性肿瘤及免疫疾病的发生、发展密切相关,因此成为一个备受关注的药物靶点.伊德利塞(Idelalisib),PI3Kδ抑制剂,是首个被FDA批准上市的PI3K抑制剂,以此开启了PI3 Kδ选择性抑制剂开发的热潮,但是严重的毒副作用阻碍了该类化合物的使用.随后,度维利塞(...     

2，2′-(1，2-亚乙基双氮次甲基)二喹啉及其Cu2+、 Zn2+、Ni2+、 Mn2+配合物的合成与表征

本文报道2,2′-(1,2-亚乙基双氮次甲基)二喹啉及其与Cu²⁺、 Zn²⁺、 Ni²⁺、 Mn²⁺配合物的合成,并通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、X-射线粉末衍射、热分析及核磁共振等手段对配体和配合物进行了表征。配合物的化学组成为M.L.(ClO₄)₂·H₂O(M=Cu²⁺、 Zn²⁺、 Ni²⁺、 Mn²⁺离子;L=C₂₂H₁₈N₄)。     

新型苯并二氢呋喃合二酮酸类化合物的合成及其与整合酶分子对接研究

以阿魏酸甲酯为原料,通过氧化偶联构建2-芳基苯并二氢呋喃骨架,再经傅克酰基化和酯缩合反应依次制得(E)-3-［2-(4-羟基-3-甲氧基-5-乙酰基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氢苯［b］并呋喃-5-基］丙烯酸甲酯（3）和(E)-3-［2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲氧羰基乙酰基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3二氢苯并［b］呋喃-5-基］丙烯酸甲酯（4）; 4经水解反应合成3-【2-羟基-3-甲氧基-5-｛5-［2-（甲氧基羰基）乙烯基］-7-甲氧基-3-甲氧羰基-2,3-二氢苯并［b］呋喃-2-｝基】苯基-3-氧丙酸（5）,化合物3~5未见文献报道,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MS(ESI)表征。采用分子对接软件Autodock vina对化合物2~5与HIV-1整合酶核心部位高度同源的PFV IN（PDB: 3L2V）进行对接,计算结果显示该类化合物能与整合酶形成稳定的复合物,具有1,3-二酮基团的化合物3, 4和5能与整合酶中金属离子产生螯合作用,其中化合物5的结合作用最强。     

蛋氨酸合酶催化反应研究Ⅵ.3-N-取代-6-甲基尿嘧啶的合成

首次报道了以苄氧羰氧次甲基作为6-甲基尿嘧啶环上N1位的保护基.选择性的在尿嘧啶环上N1保护、N3取代及N1脱保护等反应都在简便、高收率条件下进行,经四步反应高选择性地合成了3-N-取代-6-甲基尿嘧啶.     

气相中Co+催化CO与N2O反应机理的理论计算研究

采用密度泛函UB3LYP/6-311+G(2d)方法计算研究了Co+在基态和激发态下与N2O的反应机理,全参数优化了反应势能面上各驻点的几何构型,用频率分析方法和内禀反应坐标(IRC)方法对过渡态进行了验证,并用UB3LYP/6-311++G(3df,3pd)、单点垂直激发、Harvey等人的方法分别进行各驻点单点能校正,三重态和五重态反应势能面两个交叉点CP确定,最低能量交叉点(MECP)的优化及MECP处相应的自旋-轨道耦合常数(SOC)计算,计算结果表明,该反应为两步反应,较大的SOC值说明了在势能面上的翻转能够有效发生,且反应机理都为插入—消去反应,交叉点能够有效的降低反应的活化能,这在动力学和热力学上都是有利的。     

SO42-/TiO2-ZrO2复合氧化物固体酸催化剂的长叶烯芳构化催化性能

本工作用溶胶-凝胶法制备不同组成的SO42-/TiO2-ZrO2复合氧化物固体酸催化剂,用微型催化反应评价结合X-射线粉末衍射(XRD)、孔结构/BET表面积测试和NH3-程序升温脱附(NH3-TPD)等表征了SO42-/TiO2-ZrO2复合氧化物固体酸催化剂结构、表面酸性和长叶烯芳构化催化性能。复合氧化物固体酸SO42-/TiO2-ZrO2催化剂具有优良的长叶烯芳构化催化性能,并且其芳构化催化性能与催化剂组成和表面酸性密切相关。随催化剂中nZr/(nZr+nTi)增加,催化剂表面中等强度的酸中心量增加,芳构化产物选择性和收率明显增加,在nZr/(nZr+nTi)=0.5时达极大值。随nZr/(nZr+nTi)进一步增加,不仅催化剂表面酸中心量减少、原料转化率明显下降,而且催化剂酸强度增强,导致芳构化产物选择性和收率下降。催化长叶烯芳构化的二元复合氧化物固体酸SO42-/TiO2-ZrO2催化剂适宜的组成为nZr/(nZr+nTi)=0.5。     

2-氢吡喃分子光激发开环反应机理的理论研究

用完全活性空间多组态(CASSCF)方法对2-氢吡喃分子光激发开环反应机理进行了研究。利用价键理论(VB)和自然键道分析(NBO)探究了沿能量最低反应途径电子的重新分布情况。计算结果表明从S0-Min p®p*垂直激发到Franck-Condon点后很容易弛豫到S1-Min,经较低的势垒到达圆锥交叉点S1/S0。而S1/S0与S1-Min相比能量低0.63eV。这样体系沿非绝热最低反应途径从激发单重态经交叉点S1/S0很容易得到产物S0-Prod。     

基于分子对接的6-萘甲基取代HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂构效关系研究

采用分子对接方法得到了一系列6-萘甲基取代HEPT类逆转录酶抑制剂分子与HIV-1逆转录酶复合物模型,从中抽取出抑制剂分子的活性构象,进一步应用CoMFA和CoMSIA方法建立了具有较好预测能力的3D-QSAR模型,深入探讨了这些化合物的定量构效关系,为进一步的药物设计奠定了良好的基础.另外,以化合物13及其相应的β异构体24为代表,结合量子化学从头算分子轨道理论方法考察了它们的前线轨道,为阐明α和β系列化合物的活性差异提供了理论依据.     

三维超分子化合物[2-(3-pyridyl)benzimidazoleH2]24+·[Cd2Cl8]4-的水热合成、晶体结构及发光性质

将邻苯二胺、3-吡啶甲酸与二氯化镉在1:1的盐酸溶液中经水热反应,合成了一种超分子化合物[2-(3-pyridyl)benzimidazoleH2]24+·[Cd2Cl8]4-.通过元素分析、红外光谱、热重对其结构和性质进行了表征,用X-射线单晶衍射测定了该化合物的晶体结构.化合物晶体为单斜晶系,P21/c空间群.超分子化合物中的Cd2+与其周围4个氯离子配位,构成畸变三角锥构型的离子[CdCl4]2-,2个配阴离子[CdCl4]2-之间通过双氯桥键[Cd-Cl-Cd]构成五配位双核镉(Ⅱ)四元环状结构,并与2个2-(3-吡啶基)苯并咪唑两价阳离子,通过静电引力、氢键及π-π呵堆积作用形成三维网状超分子化合物.荧光测试表明该化合物具有较好的光致发光性能.     

超分子钴(Ⅱ)配合物[CoL(H2O)2]n的合成与结构表征

A mononuclear Cobalt(Ⅱ) complex [CoL(H₂O)₂]_n (H₂L: 4,4′,6,6′-Tetrabromo-2,2′-[ethylenedioxybis(nitrilomethylidyne)]diphenol), has been synthesized and structurally characterized by elemental analysis, IR and X-ray diffraction single crystal structure analysis. The crystal of the complex belongs to monoclinic space group P2₁/c with a=2.516 8(3) nm, b=1.023 43(18) nm, c=0.789 17(14) nm, β=91.375(2)°, V=2.032 1(5) nm³, Z=4, D_c=2.317 Mg·m^-3, μ(Mo Kα)=8.747 mm^-1, F(000)=1 356, R₁=0.049 7, wR₂=0.110 4. The crystal structure of [CoL(H₂O)₂]_n indicates that the complex consists of one cobalt(Ⅱ) atom, one L^2- unit and two coordinated water molecules, and the coordination number of the cobalt(Ⅱ) atom is six. One-dimensional chain supramolecular structure is formed by intermolecular hydrogen bonds and π-π stacking of neighboring benzene rings. CCDC: 652649.     

α-咔啉类GSK-3β抑制剂的合成、活性评价和分子对接研究

糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)是神经退化性疾病如早老性痴呆、II型糖尿病、癌症等多种重复杂性疾病的药物靶标,α-咔啉类化合物具有多种生物活性.以GSK-3β为作用靶点,利用Graebe-Ullmann反应合成了α-咔啉,并采用Buchwald-Hartwig偶联反应合成了9个4位取代的α-咔啉胺类衍生物.体外的GSK-3β激酶酶抑制活性测试表明其中4个化合物具有一定的抑制活性,其中化合物3c的IC50值达到了5.1μmol L-1.同时采用了分子对接方法分别研究了化合物2,3c与大分子蛋白的作用模式,初步探讨了影响抑制活性的原因,为进一步的研究提供了依据.     

H键连接的三维超分子化合物[M(H2O)6](HL)2的合成、表征与结构[H2L=1-(4-羟基苯)-5-四氮唑硫乙酸，M=MnⅡ，CoⅡ，NiⅡ，ZnⅡ]

利用配体1-(4-羟基苯)-5-巯基四氮唑(H₂L)和金属盐酸盐在水溶液中反应,合成了4种离子型化合物,并测定了它们的晶体结构。分析结果显示它们是异质同晶,都属于P1空间群,分子通式为[M(H₂O)₆](HL)₂[M=Mn^Ⅱ (1),Co^Ⅱ (2),Ni^Ⅱ (3),Zn^Ⅱ (4