白杨素衍生物的合成及生理活性研究进展

黄酮类化合物白杨素具有抗氧化、抗肿瘤、抗癌、抗病毒、抗高血压、抗糖尿病、抗菌、抗过敏等广泛的生理活性.近年来,许多国内外学者对其衍生物的合成及生理活性进行了研究,以期开发出活性更高,更具有临床应用价值的药物.本文着重对各类白杨素衍生物的合成及生理活性研究进展进行综述.     

7-O-羧烷基化白杨素衍生物的合成及其抗癌活性

以白杨素(1)为起始原料,与溴代羧酸乙酯经取代反应制得中间体7-O-乙氧羰基烷基白杨素(3a~3d);3a~3d经水解反应合成了7-O-羧烷基化的白杨素衍生物(4a~4d),其中4b~4d为新化合物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和ESI-MS表征。初步的体外抗癌活性实验结果表明,3和4对人肝癌细胞Hep G2和人胃癌细胞MGC-803具有一定的抗癌活性,且大多数化合物的抗癌活性比母体化合物1强,其中6-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧)己酸(4d,IC504.04μmol·L-1)对MGC-803细胞的活性抑制作用强于阳性药物DDP(IC504.40μmol·L-1)。     

2-苯基-1-(4-(1-吡咯乙氧基)苯基)乙酮的合成

2-苯基-1-(4-(1-吡咯乙氧基)苯基)乙酮是合成抗骨质疏松药拉索昔芬重要的结构片段。以苯酚为原料经成醚,磺酰氯酯化得到磺酸酯,然后经亲核取代反应,傅-克酰基化反应高收率地合成了目标化合物,其结构通过NMR和HRMS进行了表征。     

E-、Z-2’-(1-咪唑基)-O-(α-甲基-二氯苄基)-2,4-二氯苯乙酮肟硝酸盐的合成与抑菌活性

以间二氯苯、氯乙酰氯和咪唑为原料 ,利用成肟和引入咪唑基顺序不同 ,首先合成了 E-,Z-2 -(1 -咪唑基 ) -2 ,4 -二氯苯乙酮肟 ( E、IZ) ,从二氯苯合成了 α-氯 -二氯取代乙苯 ( A、 B和 C) ,咪唑基 -二氯苯乙酮肟顺反异构体 ( Z、 E)分别与 α-氯 -二氯乙苯反应 ,生成 E-、Z-2 -(1 -咪唑基 ) -O-(α-甲基 -二氯苄基 ) -2 ,4 -二氯苯乙酮肟硝酸盐共 6种新化合物 ,产率为 5 7.5 %～ 64 .5 %,新化合物结构经元素分析、IR和 1H NMR表征 .初步实验表明 ,各化合物对水稻苗腐根有不同程度抑制活性 .     

白杨素-6-磺酸根与Al(Ⅲ)配位作用及荧光性能的研究

以白杨素为原料经磺化得白杨素-6-磺酸钠和白杨素-8-磺酸钠的混合物,使其与ZnSO4反应生成相应的Zn衍生物.利用Zn衍生物在热水中溶解度的差异,分离得到纯的白杨素-6-磺酸衍生物及其8-位异构体.6-位异构体经络合解聚得5,7-二羟黄酮-6-磺酸钠,以此为配体与Al(Ⅲ)作用得白杨素-6-磺酸铝配合物.采用元素分析,IR,UV和1HNMR化合物的结构进行了表征,并对白杨素-6-磺酸铝配位化合物的荧光性能进行了探讨.     

三唑类白杨素衍生物的设计、合成及其抗增殖活性研究

合成了2个系列的白杨素衍生物,采用噻唑蓝(MTT)法测试了所有化合物针对六种肿瘤细胞的体外抗增殖活性,包括MGC-803, BEL-7402, HepG2, HeLa, A549以及SGC-7901细胞.实验结果显示, 7-[1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲氧基]-白杨素(1c)与7-[1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲氧基]-白杨素(1g)针对MGC-803细胞的活性与先导化合物白杨素及阳性对照药5-氟尿嘧啶相比显著提高.因此,化合物1c与1g具有深入研究用以开发抗癌药物的潜能.     

超声辅助合成新型二氢嘧啶-2(1H)-硫酮衍生物及其生物活性研究

以苯乙酮与取代苯甲醛（1a~1e）为起始原料，在碱性条件下制得中间体查尔酮(2a~2e)；在超声辅助下，合成了一系列硫代嘧啶酮类化合物（3a~3e），其中3a、 3d和3e为新化合物，其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和MS(ESI)表征。研究了3a~3e对酪氨酸酶和α-葡萄糖苷酶的抑制活性及抗氧化活性。结果表明：4-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)=硫酮（3b）抑制酪氨酸酶活性最好，IC₅₀为0.676 mmol·L^-1，与阳性对照曲酸相当。以3b为例进行了抑制酪氨酸酶动力学与分子对接研究。结果表明：3b为竞争型抑制剂，苯环可能为其活性基团。     

白杨素甘氨酸类化合物的合成及抗癌活性

以白杨素为起始原料, 通过卤代和水解反应制得中间产物7-O-羧烷基化的白杨素衍生物(6~9); 然后以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、 1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化体系, 4个中间产物分别与甘氨酸甲酯盐酸盐进行酰胺缩合反应, 制得白杨素甘氨酸甲酯类化合物12~15; 化合物12~15在pH=10~11和室温下水解得到相应的白杨素甘氨酸类化合物(16~19). 所有目标化合物的结构均经 ¹H NMR, ¹³C NMR, IR以及MS确认. 以顺铂为阳性对照药物, 采用噻唑蓝比色(MTT)法检测了目标化合物对人肝癌细胞HepG2和人胃癌细胞MGC-803的体外增殖抑制作用. 结果表明, 目标化合物14~16, 18和19的体外抗肿瘤活性明显强于白杨素, 且化合物18(IC₅₀=4.36 μmol/L)对MGC-803细胞的增殖抑制作用强于阳性药物顺铂(IC₅₀=4.40 μmol/L).     

白杨素-6-磺酸钠及其Zn(Ⅱ)、Ca(Ⅱ)配位化合物与NDA作用的研究

采用紫外、荧光、粘度法研究了白杨素-6-磺酸钠、白杨素-6磺酸双核锌及白杨素-6-磺酸四核钙与小牛胸腺DNA的结合常数分别是KNa=1.52×104L.mol-1、KZn=3.56×104L.mol-1和KCa=1.54×104L.mol-1。实验结果表明,白杨素-6-磺酸双核锌和白杨素-6-磺酸四核钙;白杨素-6-磺酸钠与DNA间的作用方主要为静电结合。     

E-、Z-2＇-(1-咪唑基)-O-(α-甲基-二氯苄基)-2,4-二氯苯乙酮肟硝酸盐的合成与抑菌活性

E-、Z-2＇-(1-咪唑基)-O-(α-甲基-二氯苄基)-2;4-二氯苯乙酮肟硝酸盐的合成与抑菌活性     

新型2-(2,2,3,3-四甲基环丙基)噁唑啉的合成

2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酸和手性氨基醇经酰化反应制得6个N-β-羟基烷基酰胺(3a～3f)。以DDQ/PPh3为羟基活化剂,3a～3f经分子内脱水环合合成了6个2-(2,2,3,3-四甲基环丙基)噁唑啉,其结构经1 H NMR,13 C NMR,IR和HR-MS表征(其中5个为新化合物)。     

新型3(4)-噻吩甲氧基邻苯二甲腈的合成

3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈分别与噻吩甲醇反应合成了两个新化合物——3-(2-噻吩甲氧基)邻苯二甲腈或4-(2-噻吩甲氧基)邻苯二甲腈,其结构经UV,1H NMR,13C NMR,IR和MS表征.     

新型2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚胺基乙酸酯类衍生物的合成及其抑菌活性

以乙酰乙酸甲(乙)酯,醛和酰氯为主要原料,合成了8个2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚胺基乙酸酯类衍生物(其中6个未见文献报道),其结构经1H NMR,IR和MS表征.初步抑菌活性测试结果表明,在给药量为200 mg·L-1时,化合物对小麦赤霉病菌和马铃薯干腐病菌有较好的抑菌活性.     

Synthesis and structure of 6- and 7-(2-arylvinyl)pteridines

7-Hydroxy-6-styrylpteridine 9 and 7-(2-arylvinyl)-6-hydroxypteridines 10–12 were synthesized via the condensation of 5,6-diaminouracil 1 with benzylidenepyruvic acids 2–4 . The synthesis of the 2-methylthio analogue 15 is also described.     

Synthesis of 3-(2-amino-2-carboxyethyl)-2-carboxy-7-chlorobenzofuran

Two methods for the synthesis of 3-(2-amino-2-carboxyethyl)-2-carboxy-7-chlorobenzofuran are proposed.Faculty of Chemistry, N. Copernicus University, Torun 87–100, Poland. Translated from Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 8, pp. 1048–1050, August, 1997.     

新型2-芳氨基嘧啶衍生物的合成

通过间羟基苯硼酸与2,4-二氯嘧啶的Suzuki反应及其后酚羟基的烷基化得到4-芳基-2-氯嘧啶衍生物. 然后, 采用Pd(PPh3)4/dppf催化剂, 在温和的条件下实现了4-芳基-2-氯嘧啶类化合物和芳香胺的偶联. 合成了3个结构新颖的2-芳氨基嘧啶类化合物. 中间体及产物的结构均经由IR, 1H NMR, 13C NMR, MS和元素分析表征而予以证实.     

新型三氮唑席夫碱吡唑衍生物的合成

以乙醇为溶剂,乙酸为催化剂,1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛与4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮于65℃反应4 h合成了7个新型的三氮唑席夫碱吡唑衍生物,收率74%~87%,其结构经1H NMR,IR和元素分析表征。     

Synthesis of (-)-7-epiaustraline and (-)-1-epicastanospermine

Highly efficient and selective syntheses of the title compounds are described. The cornerstone of the synthetic plan is the tandem inter [4 + 2]/inter [3 + 2] cycloaddition process. These syntheses differ from previous applications of this strategy in that they incorporate an alkylation in the hydrogenolysis step to close the second ring of the azabicyclic systems. Notable features of the sequence are (1) the highly regio- and stereoselective [3 + 2] cycloaddition of nitronate 15 with siloxymethyl (Z)-beta-silylvinyl ketone (Z)-22b and (2) the highly selective reduction of the resulting ketone 24a with L-Selectride. A single-crystal X-ray structure analysis of synthetic (-)-7-epiaustraline confirmed that the targeted structure was successfully synthesized. This stimulated a reexamination of the structural assignment of the natural product. (-)-1-Epicastanospermine was synthesized in four steps from the common intermediate 27a. The absolute configuration of (-)-1-epicastanospermine was assured by single-crystal X-ray structure analysis of intermediate (-)-27a. Thus, the sign of the optical rotation had to be revised. The overall efficiency of these syntheses were 9 steps and 23% yield for (-)-7-epiaustraline and 10 steps and 20% yield for (-)-1-epicastanospermine