远程选择性碳氢活化的近期进展:模板与配体设计（英文）

碳氢键广泛存在于有机分子中,一个分子中往往存在着多个反应性相近的碳氢键,因此位点选择性地进行碳氢活化官能团化是该领域的一个研究重点.利用导向基导向的邻位碳氢活化已经有大量的研究和报道.相比之下,由于缺少方法来控制反应位点,远程选择性碳氢活化很少被报道.大多数关于间位碳氢活化的例子是利用底物苯环上的电性或取代基的立体位阻来实现间位选择性官能团化,但这也限制了反应的底物范围和种类.如何能够克服电性和立体位阻的影响,专一性地定位远程碳氢键活化是很有挑战性的课题.余金权课题组开创性地提出了U型导向模板的概念,借助模板和氨基酸类配体的促进作用,可以实现多种不同底物的间位选择性碳氢活化反应.本文对近期的关于模板设计和配体发展的两例报道进行了介绍和评论.2014年,余金权课题组开发了一类磺酰模板,用于实现吲哚啉、吲哚等的间位碳氢活化.在筛选不同模板时,发现有一例模板可以促进吲哚啉的对位碳氢烯基化反应,提高了反应的收率和选择性.这个例子表明,通过合理的模板设计可以实现对位选择性碳氢活化.2015年,Maiti小组设计了一类更大环的联苯硅醚类模板,在氨基酸配体的协助下,实现了钯催化的甲苯类底物的对位选择性碳氢活化,可以进行烯基化和乙酰氧化反应.令人惊奇的是,拥挤的邻间位全取代甲苯的对位碳氢烯基化也可以较高收率得到目标产物.对于对位选择性碳氢活化,甲苯类底物的难度大于吲哚啉,但更难的是,缺电子官能团取代的苯的对位选择性碳氢活化,如苯甲酸类化合物.类似于Maiti设计的模板可能是解决该类难题的一条途径.近期,Kanai小组报道了另一策略来实现远程选择性碳氢活化:具有次级作用力的双官能配体.Kanai等选择了铱催化碳氢硼化反应作为测试他们设计概念的模型反应,因为该反应中一般使用联吡啶类配体,且反应条件温和.在温和条件下,氢键较易形成,Kanai等将具有较强成氢键能力的脲结构与联吡啶配位巧妙地结合在一个配体上,成功地实现了多种具有酰氧官能团取代的芳香化合物的远程碳氢硼化反应(主要为苯环的间位碳氢活化).与没有脲结构辅助的联吡啶配体相比,Kanai的配体明显提高了位点选择性.该方法的一个缺点是次级作用力较弱,在较高温的反应条件下不易形成.但该方法仍然是远程碳氢活化的一个进步,具有很好的借鉴意义.虽然远程选择性碳氢活化特别是在模板和配体设计方面己经取得了一些进展.但是该领域仍然面临很多挑战:(1)已有方法的反应条件较为局限,模板或配体种类较少且复杂,还有待开发;(2)适用的底物类型仍然较少,特别是对位碳氢活化的底物类型;(3)远程选择性碳氢活化的不同官能团化反应还有待开发;(4)仍然没有有效的方法来实现烷基类底物的远程选择性sp~3碳氢活化,这仍然是一个巨大的挑战.     

基于导向策略的钯催化间位C(sp2)-H活化反应的研究进展

近些年来,基于导向策略的Pd催化间位C(sp²)-H键活化反应取得了重要进展.人们通过远程导向策略,针对不同底物发展了多种U型导向基,在一些单保护氨基酸配体(MPAA)的协助下,实现了多种底物的烯基化、芳基化和乙酰氧基化反应.最近,人们又将Pd催化导向邻位C-H键活化和Catellani反应相结合,使用结构简单的导向基实现了高选择性的间位C-H键的烷基化和芳基化反应.这两种策略均可用于一些生物活性分子或者药物分子前体的后期修饰与合成当中.本文将针对这一领域的最新研究进展做一概述.     

催化NH吲哚的C2异戊烯基化反应:肽后期多样化和两步全合成tryprostatin B

异戊烯基化吲哚生物碱是一类同时具有吲哚环和类异戊二烯基团的天然产物,主要来源于各种真菌中.异戊烯基的存在可以增强化合物的亲脂性,使其能够更容易地穿过脂溶性的细胞膜与靶蛋白相结合,因此,这类天然产物往往表现出优异的生物活性.例如,从烟曲霉中分离的吲哚生物碱tryprostatins A和B是由L-色氨酸和L-脯氨酸组合而成,在吲哚骨架C2位连有异戊烯基,具有高效的抗肿瘤活性.在已知的全合成中,关键步骤C2位异戊烯基的引入,均是通过多步当量反应实现的.从原子和步骤经济性角度出发,发展高效催化方法实现NH吲哚C2位直接异戊烯基化反应具有重要的意义.但是由于吲哚的氮原子和C3位亲核性都较强,使得挑战很大.在生物体中,吲哚生物碱C2位异戊烯基的引入是通过酶催化实现的.二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP)先在酶作用下,生成异戊烯基碳正离子,然后与吲哚C2位进行傅克反应,引入异戊烯基.受这一生物过程启发,设想通过化学方法能够生成稳定的异戊烯基碳正离子,也可能实现吲哚C2异戊烯基化反应.本文采用廉价易得的1,1-二甲基烯丙醇为异戊烯基前体,对该想法进行了尝试.首先,以色醇为模板底物,对酸催化剂、溶剂及反应温度进行了筛选.在1,2-二氯乙烷(DCE)溶剂中,布朗斯特酸、路易斯酸和固体酸都能促进反应的进行,但会得到吲哚N和C2异戊烯基化两种产物,其中三氯化铝有较好的收率和选择性.通过对不同溶剂考察发现,2-甲基四氢呋喃是最佳溶剂,在80 oC下反应,目标产物收率为75％,产物选择性可达到12:1.随后,对不同类型的3-取代吲哚进行了普适性考察.对于色醇类底物,吲哚苯环上的取代基以及N上的保护基对反应影响不大,都能很顺利地参与反应.在标准条件下,色胺的异戊烯基化反应会发生在C3位,而以氯苯为溶剂时,可以提高C2位选择性,通过该方法可在抗衰老分子褪黑素(melatonin)的C2位引入异戊烯基.3-苯基和烷基取代的吲哚也是合适的底物.肽的后期修饰在生物医药中有着很重要的用途,因此,本文也将该异戊烯基化反应尝试用于修饰色氨酸类衍生物.保护的L-色氨酸酯以及色氨醇都能够顺利发生转化,以中等收率得到目标产物.L-色氨酸与其它各类氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸等形成的肽也可进行C2异戊烯基化反应.此外,该转化过程中,可以完全保持手性,不会发生消旋化.特别是,L-色氨酸与L-脯氨酸酯形成的环二肽brevianamide F,在该条件下,也能发生C2位异戊烯基化反应,快速合成天然吲哚生物碱tryprostatin B.该反应有两种可能的路径,一种是吲哚C2位直接异戊烯基化,另一种是吲哚C3位先异戊烯基化,然后再重排到C2位.为进一步探索机理,对其进行了研究.首先,在标准条件下,3-酯基吲哚可以发生反应,C2位异戊烯基化产物收率为25％.然后,预先将异戊烯基引入C3位,合成了3-酯基-3-异戊烯基-3H吲哚,同样反应条件下,也能检测到目标产物,但收率只有5％.其次,以氘代1,1-二甲基烯丙醇为原料时,3-异戊烯基吲哚也能与其发生反应,并且在C3和C2位都观察到了氘代异戊烯基,两种产物比例为1:2,结果表明两种反应路径都是存在的,但吲哚C2位直接异戊烯基化是主要路径.此外,以固体酸Nafion为催化剂,离子液体[Bmim]Cl为反应介质,在120 oC时,3-取代吲哚与1,1-二甲基烯丙醇的反应选择性会发生改变,得到C2位异戊烯基异构化的产物.总之,以商业可得的1,1-二甲基烯丙醇为前体,首次实现了化学催化NH吲哚C2位直接异戊烯基化反应,获得较好的区域和化学选择性.该方法能够兼容各类官能团,底物适用性广,且可以用于褪黑素以及色氨酸衍生各种肽类化合物的后期修饰.基于该催化方法,可以两步全合成天然吲哚生物碱tryprostatin B,极大提高了合成效率,有助于实现放大生产.在固体酸/离子液体催化体系中,还实现了反应选择性的改变,丰富了产物类型.     

亮点介绍

Fischer吲哚合成法区域选择性问题的解决方案Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,1266～1269 Fischer吲哚合成法不仅是吲哚合成史上的里程碑,它在整个有机化学发展史中也是经典之作.虽然过去一个多世纪有机化学界对Fischer吲哚合成法有无数的研究、应用及拓展,但它源于非对称酮底物所产生的区域选择性问题一直没有得到好的解决,这大大制约了该方法在复杂分子结构合成中的应用.南开大学元素有机化学国家重点实验室梁广鑫课题组利用苯肼和烯基卤化物偶联选择性生成[3,3]重排反应前体的策略,很好地解决了这个问题.该反应很强的官能团耐受力使反应吲哚化后形成的亚胺中间体可以被底物中亲核性的官能团捕获而一步构筑含有季碳手性中心的复杂环系,使Fischer吲哚合成法在吲哚生物碱全合成中的应用前景得到了极大的拓展.     

通过对映选择性质子化实现吲哚的不对称C—H官能团化反应研究

研究了醋酸铑[Rh2(OAc)4]与手性磷酸共催化的芳基重氮乙酸酯对吲哚化合物的不对称C—H官能团化反应,通过对吲哚C—H官能团化反应质子转移机制的研究,提出了通过不对称质子化实现金属卡宾与吲哚的C—H不对称官能团化反应的新策略.通过吲哚C—H官能团化反应氘代实验证明,在金属卡宾对N-烷基吲哚的碳氢官能团化中,质子迁移是一个分子间的反应,需要借助一个"质子梭"试剂完成,因此通过应用"手性质子梭"催化的不对称质子化有望实现反应的对映选择控制.通过选用手性磷酸作为"手性质子梭"实现了吲哚C—H官能团化反应的不对称催化,重氮化合物在醋酸铑的催化下形成金属卡宾,金属卡宾与吲哚反应生成潜手性的离子对中间体,在催化剂量的手性磷酸存在下,质子迁移通过双功能的手性磷酸完成,通过手性磷酸对潜手性的离子对中间体的不对称质子化实现了反应的对映选择性控制.反应给出了优秀的产率(最高可达99%),良好到优秀的对映选择性(最高可达94%ee),且此反应对其他N-芳基和N-硅基吲哚也有良好的反应兼容性.     

烯基自由基参与的分子内氢原子转移反应的新进展

近年来烯基自由基引发的氢原子转移反应受到了广泛的关注.利用该策略可以实现自由基成环反应和区域选择性的远程sp3碳氢键官能化反应,包括碳氢键烯基化、炔基化、卤化及芳基化等反应.在该类反应中,烯基自由基的产生方式由传统的烯基卤化物单电子还原,拓展到通过外加自由基对炔基的加成.这些反应依据底物类型的不同,机理路径也有所不同....     

导向基团辅助过渡金属催化间位碳氢官能化研究进展

碳氢键活化是目前非常活跃的研究领域之一,然而实现碳氢键位点选择性活化是该领域面临的挑战之一.以辅助基团作为导向基,实现碳氢键间位活化引起了众多学者的极大关注,经常采用的策略包括模板导向、降冰片烯介导和配体的次级效应.对近年来通过导向基团进行的间位碳氢键活化的研究进行了详细的综述,总结了目前存在的问题,并对今后的发展方向进行了展望.     

芳烃间/对位选择性碳氢硼化反应研究进展

有机硼化物是实现分子多样性的重要砌块,通过碳氢硼化将碳氢化合物转化为有机硼化物的策略非常具有吸引力.其中铱催化的碳氢硼化取得了重大进展.由于取代芳烃通常含有邻位、间位和对位的碳氢键,因此区域选择控制一直是芳香族碳氢硼化的一个长期挑战.在过去十年中,邻位选择性碳氢硼化取得了重大进展,而间位和对位选择性依然具有挑战性.这篇综述旨在对铱催化的间/对选择性芳香族碳氢硼化反应提供一份详尽的总结,从导向和非导向碳氢硼化两个角度进行梳理.     

单取代芳烃对位选择性碳氢活化反应研究

以单取代芳烃为芳基化试剂,以羰基为导向定位基团,研究了单取代芳烃对位选择性与芳香酮的交叉脱氢偶联反应。该方法的高选择性一方面体现在用作芳基化试剂的单取代芳烃能够单一选择性地发生对位碳氢活化,并生成对位取代产物;另一方面,作为弱导向基团的羰基具有优异的邻位导向定位作用,高选择性地发生羰基邻位碳氢键活化。此外,该方法还具有反应条件温和、反应效率高、底物范围广、氧化剂廉价易得等优点,为对位取代联芳基化合物的合成提供了一条切实可行的途径。     

铑催化芳香羧酸和丙烯酸酯的交叉脱氢偶联反应

烯基芳烃作为重要的有机中间体,被广泛应用于生物、医药、有机合成等领域中.本文以简单易得的芳香羧酸和丙烯酸酯为原料,通过(五甲基环戊二烯基)氯化铑(III)二聚体催化羧基导向的交叉脱氢偶联,实现了羧基邻位碳氢键直接烯基化反应,得到了良好或优异收率的2-烯基取代的游离芳香羧酸.此转化具有反应时间短、反应条件温和、无需任何添加剂、底物适应面广等优点,而且烯基化产物经过简单脱羧反应可合成传统方法难以得到的间位取代烯基化产物.