取代嘧啶衍生物抗前列腺癌活性的3D-QSAR研究

运用比较分子力场分析(CoMFA)方法,建立18种取代嘧啶衍生物抗前列腺癌活性(pM)的三维定量构效关系。训练集中15个化合物用于建立预测模型,测试集13个化合物(含10号模板分子和新设计的9个分子)作为模型验证。建立的CoMFA模型的交叉验证系数(R_ev²)、非交叉验证系数(R²)分别为0.344、0.935,说明所建模型具有较强的鲁棒性和良好的预测能力。该模型中立体场、静电场贡献率依次为71.6%、28.6%。影响取代嘧啶衍生物抗前列腺癌活性的主要因素是取代基的疏水作用和空间位阻,其次是取代基的库仑力、氢键及配位作用。基于此研究结果,设计了9个新化合物,其抗前列腺癌活性有待医学实验验证。     

新型三唑并噻二唑衍生物对PTP1B的抑制活性的比较分子力场分析研究

基于比较分子力场分析(CoMFA)方法建立21种新型三唑并噻二唑衍生物对PTP1B的抑制活性(pMP)的三维定量构效关系(3D-QSAR)。训练集中17个化合物用于建立预测模型,测试集5个化合物作为模型验证。已建立的CoMFA模型的交叉验证系数(Rcv2)、非交叉验证系数(R2)分别为0.432、0.975,说明所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力。该模型中立体场、静电场贡献率依次为59.2%、40.8%,表明影响抑制活性(pMP)的主要因素是取代基的空间位阻及疏水性,其次是取代基的氢键及配位作用。基于此研究结果,设计了3个具有较高抑制活性的新化合物,有待医学实验验证。     

培氟沙星均三唑硫醚衍生物抗肝癌活性的CoMFA模型与分子设计

基于比较分子力场分析(CoMFA)方法建立24种培氟沙星均三唑硫醚衍生物抗肝癌活性(pM)的三维定量构效关系(3D-QSAR)。训练集中20个化合物用于建立预测模型,测试集10个化合物(含模板分子及新设计的5个分子)作为模型验证。所建立的3D-QSAR模型的交叉验证系数(R_cv²)、非交叉验证系数(R²)分别为0.705、0.940,说明模型具有较强的稳定性和良好的预测能力。该模型中立体场、静电场贡献率依次为74.8%、25.2%,表明影响抗肝癌活性(pM)的主要因素是取代基的疏水性和空间契合,其次是库仑力、氢键及配位。基于三维等势图,设计了5个具有较高抗肝癌活性的分子,有待医学实验验证。     

新型三唑并噻二唑衍生物对PTP1B的抑制活性的比较分子力场分析研究

基于比较分子力场分析(CoMFA)方法建立21种新型三唑并噻二唑衍生物对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制活性(pM_P)的三维定量构效关系(3D-QSAR)。训练集中17个化合物用于建立预测模型,测试集5个化合物作为模型验证。已建立的CoMFA模型的交叉验证系数(R_(cv)~2)、非交叉验证系数(R~2)分别为0. 432、0. 975,说明所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力。该模型中立体场、静电场贡献率依次为59. 2%、40. 8%,表明影响抑制活性(pM_P)的主要因素是取代基的空间位阻及疏水性,其次是取代基的氢键及配位作用。基于此研究结果,设计了3个具有较高抑制活性的新化合物,有待医学实验验证。     

硝基芳烃类含能材料撞击钝度的比较分子力场分析

基于比较分子力场分析(CoMFA)方法建立34种硝基芳烃类炸药分子的结构与撞击钝度(DH)的三维定量构效关系(3D-QSAR)。训练集中28个化合物用于建立预测模型,测试集6个化合物作为模型验证。已建立的CoMFA模型的交叉验证系数(Q~2)、非交叉验证系数(R~2)分别为0.432、0.923,说明所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力。该模型中立体场、静电场贡献率依次为37.9%、62.1%,表明影响撞击钝度DH的主要因素是取代基的电荷分布,其次是取代基的空间位阻。所建模型可用于指导该类化合物的设计。     

具有除草活性的大环内酯类衍生物的定量构效关系

研究了一系列结构新颖的具有除草活性的大环内酯衍生物的定量构效关系(QSAR). 构建的比较分子力场分析(CoMFA)、比较分子近似指数分析(CoMSIA)和全息定量构效关系(HQSAR)分子模型的交叉验证系数r2cv均大于0.5, 非交叉验证系数r2都超过0.8, 表明获取的QSAR模型具有可信的预测能力. 对CoMFA、CoMSIA模型的三维(3D)等势图分析, 发现除了立体场和静电场外, 疏水场和氢键受体场也是影响大环内酯类化合物除草活性的重要因素. 构建的HQSAR模型的原子贡献图提示的结构改造信息与三维QSAR的结果基本一致. 利用CoMFA、CoMSIA模型提供的信息,对目前已合成的活性最高化合物B1-3进行分子结构改造, 预测结果发现部分化合物可能具有更好的除草活性.     

5,8-二甲基乙酰紫草素衍生物QSAR及分子设计

综合运用密度泛函理论、分子力学、统计学及比较分子力场分析等方法研究了抗肿瘤药物5,8-二甲基乙酰紫草素衍生物的二维(2D)、三维(3D)定量构效关系(QSAR).所建最优2D-QSAR方程的交叉验证系数(q2)和拟合相关系数(R2)分别为0.618和0.736.CoMFA模型的q2和非交叉验证系数(r2)分别为0.703和0.982,预测相关系数R2pred为0.746.结果表明,所建立的2D/3D-QSAR模型都具有良好的统计学意义及合理、可信的预报能力,可以预测未知化合物的活性。基于此研究结果,设计了4个具有较高抗肿瘤活性的新化合物.     

肿瘤血管阻断剂黄酮-8-乙酸类衍生物的三维定量关系研究

选择了肿瘤血管阻断剂黄酮-8-乙酸类衍生物, 采用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法进行三维定量构效关系的研究. 33个化合物建立了预测模型, 6个化合物作为训练集进行模型验证. 其中CoMFA模型的交叉验证系数q²＝0.621, 最佳主成分数为4, 标准偏差s_press＝0.345, 非交叉相关系数r²＝0.945, 标准偏差s＝0.131, F＝120.455. CoMSIA模型的交叉验证系数q²＝0.700, 最佳主成分数为5, 标准偏差s_press＝0.312, 非交叉相关系数r²＝0.946, 标准偏差s＝0.133, F＝94.193. 计算结果表明, 构建的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的预测能力, 可用于指导该类化合物的设计.     

含氟农药的比较分子场分析研究

用比较分子场分析(CoMFA)方法对112种含氟农药分子的生物活性及毒性同时进行了定量构效关系研究。用78个化合物作为训练集,以距离比较方法(DISCO)确认的药效团为叠合规则构建CoMFA模型,发现影响活性的立体场与静电场的贡献分别为60.4%和39.6%,影响毒性的立体场与静电场的贡献分别为59.2%和40.8%。药效模型与毒效模型在交叉验证时的相关系数平方(R^2)分别为0.652和0.611,非交叉验证的R^2分别为0.982和0.977,方差比F(8,69)值分别为463.6及362.9,活性和毒性的标准偏差-极差比s/△γ值分别为3.6%和2.9%,表明模型具有较好的自预测能力。对测试组34个化合物进行了活性和毒性的预测,活性与毒性预测的标准偏差-极差比s/△γ值分别为10.4%和6.4%。最后,还建立了一个由97个化合物构建的扩大的模型,各种统计量得到了进一步提高。并预计了一个活性较高且毒性很低的新化合物。     

GPR40 受体苯丙酸类激动剂三维定量构效关系研究

苯丙酸类化合物是G蛋白偶联受体40(GPR40)潜在的生物活性药物。本文基于比较分子力场分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),分别建立了40个已知活性的GPR40受体苯丙酸类激动剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,研究该类激动剂与生物活性之间的关系。CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数(q~2)分别为0. 527和0. 500,拟合验证系数(r~2)分别为0. 901和0. 860,两个3D-QSAR模型预测值与实验值基本一致,表明模型具有良好的可信度和预测能力。根据两个3D-QSAR模型提供的立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场所提供的信息提出优化该类抑制剂结构的药物设计思路,为指导设计更高活性的GPR40激动剂以及GRR40新分子激动活性的预测提供理论依据。     

STAT3环烷烃并噻吩类衍生物抑制剂的三维定量构效关系研究

本文对STAT3抑制剂的化学结构与生物活性之间的关系进行研究。采用三维定量构效关系(3D-QSAR)中的比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法针对52个STAT3抑制剂建立3D-QSAR模型,阐明了抑制剂化学结构与其生物活性之间的关系。所构建的CoMFA模型交叉验证系数为0.548,非交叉验证系数为0.754,标准偏差为0.278,显著系数为58.297;所构建的CoMSIA模型交叉验证系数为0.892,非交叉验证系数为0.597,标准偏差为0.192,显著系数为57.794。结果显示CoMFA和CoMSIA模型具有良好的稳定性和预测能力。3D-QSAR模型等势图提供的相关场信息对新型STAT3抑制剂的设计具有指导意义。     

顺式新烟碱类衍生物的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对34个顺式新烟碱类衍生物的杀虫活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.构建的CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数rc2v分别为0.877和0.862,非交叉验证系数r2分别为0.970和0.961,表明建立的3D-QSAR模型具有较好的统计相关性和预测能力.一系列的研究结果指出:立体场、静电场和氢键受体场是描述顺式新烟碱类衍生物的化学结构与杀虫活性关系的重要参数;在咪唑啉环的3,4位不宜引入较大的取代基,提高咪唑啉环的电负性或增强硝基一个端氧的氢键受体特征有利于提高顺式新烟碱类衍生物的杀虫活性.     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂高喜树碱类化合物的三维定量构效关系研究

针对拓扑异构酶Ⅰ抑制剂高喜树碱类化合物,采用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)的方法对其进行三维定量构效关系的研究.构建CoMFA模型其q2=0.706,最佳主成分数n=6,非交叉验证系数r2=0.966,标准差S=0.277,F=117.613,立体场和静电场的贡献值分别为0.62和0.38.构建CoMSIA模型其q2=0.696,最佳主成分数n=7,非交叉验证系数r2=0.956,标准差S=0.320,F=74.374,其疏水场和立体场的贡献分别为0.75和0.25.结果显示疏水场和立体场对化合物的活性有较大影响.     

含呋喃环双酰脲类衍生物的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA), 对27个新型双酰基脲类化合物的杀蚊幼虫(Aedes aegypti L.)活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 在CoMFA研究中, 考察了网格点步长对统计结果的影响. 在CoMSIA研究中, 系统考察了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响, 发现立体场和氢键供体场的组合得到最佳模型. 所建立的CoMFA和CoMSIA模型的非交叉验证相关系数r2值分别为0.828和0.841, 并都具有较强的预测能力. CoMFA和CoMSIA模型的三维等值图不仅直观地解释了结构与活性的关系, 而且为后续优化该系列化合物提供了理论依据.     

N,N-二甲基-2-溴苯乙胺类衍生物对大鼠生物活性的三维构效关系研究

N,N-二甲基-2-溴苯乙胺类衍生物是一类有效的肾上腺素阻断剂, 具有较高的生物活性. 通过比较分子力场分析(CoMFA)方法, 建立了22个标题化合物对大鼠阻断活性的三维定量结构-活性关系(3D-QSAR)模型. 该模型显示立体场、静电场对生物活性贡献分别为67.3%, 32.7%, 其中立体场与受体之间的相互作用是造成阻断剂生物活性差别的主要因素. 此3D-QSAR模型的交叉验证系数q²＝0.862, 传统的相关系数(非交互验证系数)R²＝0.962. 该模型给出的预测值与实验值非常接近, 其方差比F＝503.7, 估计标准误差(S)为0.11. 根据CoMFA模型的立体场、静电场三维等值线图不仅直观地解释了结构与活性的关系, 而且为进一步设计高活性的标题化合物提供一定的理论依据.     

髓细胞白血病因子-1抑制剂的三维定量构效关系研究

髓细胞白血病因子-1(Mcl-1)在多种细胞的生存与死亡中发挥着重要的作用,参与多种肿瘤的发生,已经成为新的研究热点。本文针对52个Mcl-1抑制剂2-吲哚酰基磺酰胺类化合物进行三维定量关系(3D-QSAR)研究,研究其结构与活性的关系。为此,基于分子的共同骨架叠合运用比较分子立场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)两种经典的方法进行了三维定量构效关系的研究,建立相应模型,进行分子结构和抗肿瘤活性的分析。CoMFA模型的交叉验证系数q~2为0.714,相关系数r~2为0.992,预测相关系数r~2pred为0.654,立体场和静电场对活性的贡献为62%和38%。CoMSIA模型的交叉验证系数q~2为0.785,相关系数r~2为0.984,预测相关系数r~2pred为0.763。立体场、静电场、疏水场对活性的贡献为25.1%、41.0%和33.9%。数据证明上述模型都显示出了较好的预测性,为设计新型高活性的小分子抑制剂提供了有效信息。     

抗小麦赤霉病类含氟农药的3D-QSAR研究

用CoMFA方法对一组含氟农药分子的抗小麦赤霉病活性进行了定量构效关系研究。发现影响药效的立体场与静电场的贡献分别为90.3%和9.7%,立体场的影响是占主导性的。该模型非交叉验证的相关系数(r^2)为0.991,F值是297.524,标准偏差(S)为0.015,表明模型具有较好的预测能力。根据该模型,设计并预测了几个新的化合物,其活性都在0.96以上。经过研究表明在预测结构的某些位置添加位阻较大的基团,活性提高比较明显。     

应用分子图形学、分子力学、量子化学及静电势研究农药分子结构与性能关系（ⅩⅢ）

应用比较分子力场分析（CoMFA）方法研究4-肟醚基喹唑啉类化合物抗烟草花叶病毒活性的三维构效关系（3D-QSAR）,引入分子的摩尔折射率（MR）和偶极矩（DIPOLE）分别作为CoMFA的第三和第四个场. 在此基础上进行偏最小二乘(PLS)分析：交叉验证（leave-one-out）结果为r2cv=0.443,非交叉验证（no validation）结果为r2=0.932,说明所建立的模型有较好的可靠性,并且在三维等值线图的基础上得到了一个此类化合物的模拟作用模型,据此可生长出一系列先导分子.     

应用分子图形学、分子力学、量子化学及静电势研究农药分子结构与性能关系（ⅩⅢ））——用比较分子力场方法研究4—肟醚基喹唑啉类化合物的结构与抗瀵草花叶病毒活性的三维构效关系

应用比较分子力场分析（CoMFA)方法研究4－肟醚基喹唑啉类化合物抗烟草花叶病毒活性的三维构效关系（3D－QSAR）,引入分子的摩尔折射率（MR）和偶极矩（DIPOLE）分别作为CoMFA的第三和第四个场。在此基础上进行偏量小二乘（PLS）分析：交叉验证（leave-one-out)结果为rcv^2=0.443,非交叉验证（no valida-tion0结果为r^2=0.932,说明所建立的模型有较好的可靠性,并且在三维等值线图的基础上得到了一个此类化合物的模拟作用模型,据此可生长出一系列先导分子。     

苯并嗪酮衍生物的3D-QSAR分析

苯并嗪酮衍生物是近年来发现的一类抗血小板聚集化合物, 在前人研究的基础上利用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对23个苯并嗪酮衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 其中CoMFA模型交叉验证系数Q2=0.703, 回归系数R2=0.994, 计算值与实验值的平均方差SEE=0.053, 统计方差比F=184.773; CoMSIA模型Q2=0.847, R2=0.992, SEE=0.058, F=171.670. 两种方法得到的模型都具有较好的预测能力. 结果表明, 标题化合物中8-位取代基R1静电效应起主要作用; 2-位取代基R2立体效应占主导作用, 但官能团大小要适中. 根据研究结果设计了六种活性较高的化合物.