含二氟甲氧基苯硼酸类化合物的制备工艺研究

二氟甲氧基芳香硼酸类化合物是一种重要的药物中间体,已报道的合成方法收率较低且操作繁琐,不适合工业化生产.本文设计了一条新的合成路线,以取代苯酚为起始原料,经取代、水解等反应得到了目标化合物,产物结构经1 H NMR、MS、IR确证.该方法原料便宜易得、反应条件温和、操作简单且总收率较高.     

4,6-二氯间苯二腈的合成

4,6-二氯间苯二腈是一个重要的医药化工中间体。本文设计了一条合成路线,以4,6-二氯苯甲酸为起始原料,经酰化、硝化、还原、重氮化等七步反应得到了目标化合物,其结构经MS和~1H NMR确证,该方法原料廉价易得,操作简单且收率较高,是一条适合工业化生产的合成路线。     

(±)-去甲肾上腺素盐酸盐合成工艺改进

以章鱼胺盐酸盐为原料,经氨基保护,氧化和脱保护合成了(±)-去甲肾上腺素盐酸盐,总收率为69.3%,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS确证。该路线起始原料廉价易得,反应条件温和,操作简单易控,所制备得到的原料药更符合最新药物申报法规的要求,是一条适合工业化生产的合成路线。     

6-溴-3-氧代二氢吲哚-2-羧酸甲酯的合成

吲哚类衍生物是一种应用广泛的医药化工中间体。6-溴-3-氧代二氢吲哚-2-羧酸甲酯的合成方法目前无文献报道,本研究以2-氨基-4-溴苯甲酸为起始原料,经酯化、取代、环合3步反应首次合成目标产物,并对其工艺进行了优化,目标化合物的结构经~1H NMR、~(13)C NMR和MS确证。该路线具有成本低、收率高、副产物少及操作简单等优点,适合工业化生产。总收率为64.30%。     

小分子c-Met激酶抑制剂Foretinib的合成

Foretinib是处于临床研究阶段的小分子c-Met激酶抑制剂，而现有的合成路线普遍存在总收率较低的问题。本文以4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮(2)作为起始原料，经醚化、硝化、亲核取代、缩合、还原环合、氯代、醚化、还原和酰化反应制得目标化合物Foretinib(1),总收率为26.06%,纯度为99.40%。Foretinib及反应中间体的结构经¹H NMR和MS(ESI)确征。上述合成路线反应条件温和，操作简便且收率高，适合工业化生产。     

2-羟基-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基喹啉-3-羧酸的合成

5,6,7,8-四氢喹啉及衍生物是医药和农药的重要中间体。2-羟基-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基喹啉-3-羧酸是合成HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体,其合成方法目前无文献报道。本文以降冰片烯为起始原料,经水合、氧化、缩合、环合和水解5步反应合成目标产物,总收率43.09%,结构经¹H NMR、 ¹³C NMR和MS确证。该路线具有原料廉价易得、操作简单、后处理方便且收率较高等优点,适合工业化生产。     

4-氯-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶的合成

吡啶并嘧啶类衍生物具有较好的生物活性,4-氯-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶是一种重要的医药中间体,已报道的合成方法成本较高且操作繁琐,不适合工业化生产.本文以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料,经取代、还原、环合等5步反应得到目标化合物,产物结构经1 H NMR,13C NMR和MS确证,总收率为33％.该路线具有成本...     

2-羟基-4-甲基苯磺酸的合成工艺

2-羟基-4-甲基苯磺酸是合成内皮素拮抗剂UK-350,926的重要中间体。本文以4-氯-3-甲基苯酚为起始原料,经磺化和氢解两步反应得到目标化合物,并对其单晶结构进行了研究,其结构经1H NMR、13C NMR和X-ray单晶衍射确证。经优化后的工艺原料易得、操作简单、反应时间短且收率较高,适合工业化生产,反应总收率80.1%。     

3-甲基-1H-吡咯合成工艺研究

以二乙胺盐酸盐和甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料,经Mannich反应、磺酰胺化反应、吡咯啉成环反应、脱水烯化、脱氢芳构化、水解和脱羧反应合成3-甲基-1H-吡咯,最优反应条件下公斤级七步反应总收率达到24.4%,中间体及产物结构经~1H NMR、~(13)C NMR和MS(ESI)确证。该工艺路线原料经济易得,反应条件温和,操作简便,适合于工业化生产。     

1,4,7,10-N,N,N,N.四(2-(4-(2-乙酰硫基乙氧基)苯氧基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的合成研究

以对苄氧基苯酚为原料,经3步反应合成不对称的对苯二酚烷氧基化合物,并以此为原料,合成乙酰硫基修饰的cyclen四取代氢醌醚链化合物.该路线不仅反应条件温和,操作易行,且收率高,克服了文献报道的合成路线重复性差、收率低的缺点.关键中间体及目标化合物经~1H NMR、~(13)C NMR、MS、IR和元素分析表征.     

2-氯-3-乙基吡啶的合成工艺研究

2-氯-3-乙基吡啶是一种重要的医药中间体,本文对其合成工艺进行研究与优化,并设计了一种新的合成方法。目标产物以2-氯烟醛为原料,经Witting反应和还原反应制得,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR证实,总收率为61.6%。该方法原料廉价易得,操作简单,路线较短且收率和纯度均较高,易于实现工业化生产。     

盐酸黄连素的汇聚式合成研究

报道了以1,2-亚甲二氧基苯为起始原料合成盐酸黄连素的汇聚式路线,该路线包括格氏试剂亲核开环、脱保护、环合等5步反应,总收率为33%.该路线反应条件温和、操作简单,且所有中间体及产物都经过~1H NMR、~(13)C NMR、MS鉴定.     

4-碘-2-甲基吡啶的合成工艺研究

4-碘-2-甲基吡啶是一个重要的医药化工中间体。本文以2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为起始原料,经还原和Sandmeyer反应得到目标化合物,总收率为73.5%。目标化合物的结构经~1H NMR、~(13)C NMR和MS确证。经优化后的工艺具有原料廉价易得、操作简便、制备周期短且收率较高等优点,适合工业化生产。     

CRBN调节剂Avadomide的合成工艺优化

Avadomide是处于Ⅱ期临床阶段用于治疗晚期实体瘤的潜在药物,本文对其合成工艺进行了研究,并对重要中间体的合成工艺进行了优化。以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为起始原料,依次经开环、霍夫曼降解、环化、酯的氨解反应、氢氧化钯/碳加氢还原反应得到Avadomide,总收率为46.9%,产物结构经~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS表征,纯度经HPLC检测为99.5%。优化后的工艺路线具有反应条件温和、后处理简单、产率高、可操作性强等特点,更适合Avadomide的工业化生产。     

(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成

研究了一条新的路线用于他汀类药物的重要中间体(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成. 以廉价、易得的L-(－)-苹果酸为起始原料, 经酯化、还原、溴代和氰化四步反应得到目标化合物(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯, 合成总收率为56.7%. 所有中间体和最终产物均由ESI-MS, 1H NMR和13C NMR光谱及比旋光度表征并与文献值比较. 该方法原料易得、操作简便、收率良好, 产物容易分离纯化, 是一条适合大规模制备(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的新合成工艺路线.     

化学与生物转化法合成帕立骨化醇

以维生素D2(1)为原料,通过七步有机合成反应和一次生物转化,成功获得了帕立骨化醇9,并得到了一条新的合成帕立骨化醇的路线,收率为3.24%.该合成方法路线短,操作简便,收率较文献中的方法有较大提高.所有产物结构经1H NMR,13C NMR和MS表征.     

1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-羧酸的新合成方法

研究了合成1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-羧酸的新方法.以价廉、易得的对氯苯甲醛为原料,经羟醛缩合、环合及氧化得目标化合物,合成总收率为50.6%.中间体及最终产物结构由1H NMR,MS确证.该方法步骤较少、操作简便、收率良好,是一条适合中试放大的新合成工艺路线.     

抗癌药物达卡巴嗪的合成工艺优化

以廉价易得的甘氨酸为原料,经酯化、甲酰化、脱水、酰氨化得到异氰基乙酰胺,四步总收率42.9%.异氰基乙酰胺与氨基腈在碱性条件下环合得到重要中间体5-氨基-4-咪唑甲酰胺,收率68.2%.随后经重氮化,与二甲胺偶联,得最终产物达卡巴嗪,总收率22.3%.所有中间体以及目标产物的结构均由1H NMR,13C NMR和ESI-MS确证.合成路线具有原料廉价、反应条件温和、总收率较高等特点,是一条经济实用的合成工艺路线.     

唑草酮的合成工艺改进

现有最唑草酮的合成路线存在成本高、收率低等缺点。本文对唑草酮的合成工艺进行改进和优化，并建立每一步的质量标准。以邻氟苯胺为原料，经“一锅法”完成氨基保护和氯代，然后经水解、重氮化、“一锅法”制三唑啉酮、氟甲基化、硝化、还原、Meerwein芳基化和酯化9步反应，使用HPLC对反应进行中控，以33.37%的总收率(以邻氟苯胺计),99.12%的纯度得到唑草酮。产物与中间体结构经HPLC-MS和NMR确证。该方法原料安全易得、价格低廉，产品的纯度和收率良好，节省反应时间和设备，适合工业化生产。     

HDAC6选择性抑制剂WT161的合成工艺优化

本文报道了一条新的合成HDAC6选择性抑制剂WT161的路线。以辛二酸单甲酯为起始原料,经缩合、取代、还原、脱水共四步反应得到HDAC6选择性抑制剂WT161,总收率64.8%,目标产物结构均经过~1HNMR、~(13)CNMR和HRMS等确证。优化后的工艺路线原料成本低、反应条件温和、反应后处理更简单、产物收率更高,比较适合较大规模制备。