温度及pH敏感的树枝状高分子衍生物合成及药物控制释放研究

对合成的系列聚酰胺-胺型(PAMAM)树枝状高分子进行端基的羟基化和氯乙酰化两步修饰,使PAMAM最外层接上烷基氯.以修饰产物为引发剂,通过原子转移自由基引发甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)聚合得到树枝状PAMAM高分子衍生物,并对其结构用FTIR、1H-NMR和粒径分析进行了表征.紫外可见分光光度仪测定证实此高分子具有温度及pH敏感性.通过对小分子药物控制释放研究表明,此树枝状高分子衍生物通过环境pH值可有效地控制小分子药物的释放.     

稀土纳米材料在高分辨活体成像及诊疗中的应用

荧光成像具有时空分辨率高、 反馈快、 非侵入和无电离辐射等优点, 是一种重要的生物成像技术. 与传统用于荧光成像的可见光和近红外一区(NIR-I, 600~950 nm)相比, 近红外二区(NIR-Ⅱ, 1000~1700 nm)窗口具有低生物组织散射系数和低生物自发荧光, 采用NIR-Ⅱ光进行活体荧光成像能有效提高成像的分辨率、 信噪比和穿透深度. 稀土纳米颗粒(RENPs)具有大斯托克斯位移、 高化学稳定性、 可调的荧光寿命以及较窄的发射带, 是一种重要的荧光成像探针. 近年来, 一系列具有优异的NIR-Ⅱ发光性能的稀土纳米材料被用于高分辨活体荧光成像. 本文综合评述了近年来RENPs用于高分辨活体成像及诊疗中的研究进展, 概述了RENPs的掺杂调控、 基质晶格选择和复合敏化等NIR-Ⅱ发光增强策略, 介绍了其在多种生物医学场景中的靶向聚集、 荧光传感和疾病治疗等功能, 并总结了其在多路成像、 多模态成像和疾病诊疗中的应用. 最后, 简要分析了RENPs在未来生物医学应用中面临的挑战和发展的方向.     

三元共聚法制备高亮度近红外二区荧光共轭聚合物纳米粒子及其二区光热治疗应用

为获得同时具有优异的溶解性,高亮度的近红外二区(NIR-Ⅱ,1000～1700 nm)荧光和强的NIR-Ⅱ光热转换能力的共轭聚合物,采用三元共聚策略构建了基于强电子受体和供体的NIR-Ⅱ发射共轭骨架.在此基础上,进一步通过调控电子给体BDT与2TC之间的比例,得到了一系列具有NIR-Ⅱ吸收和优异溶解性的共轭聚合物(BDT-2TC12,BDT-2TC11,BDT-2TC21).这些聚合物在700～1200 nm具有较强的NIR吸收,并在808 nm激光激发下表现出在1000～1400 nm区域内的优异NIR-Ⅱ荧光性能.利用纳米沉积的方法,将目标聚合物BDT-2TC12用两亲性的二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-甲氧基聚乙二醇(DSPE-mPEG)进行包覆,制备得到水溶性良好的纳米粒子(BDT-2TC12NPs).该纳米粒子具有良好的稳定性,在808和1064 nm处均有较强的吸收.在1064 nm激光照射下,纳米粒子表现出优异的NIR-Ⅱ光热转换效果,可以实现对肿瘤细胞的光热治疗(PTT).在808 nm的激光激发下,纳米粒子还可以实现对小鼠血管和其他生物组织的高清晰度的NIR-Ⅱ荧光成像(FI).     

近红外二区活体荧光成像在肿瘤诊疗中的应用

由于具备组织穿透深度深和时空分辨率高等优势, 近年来近红外二区(Near-infrared-Ⅱ, NIR-Ⅱ, 1000~1700 nm)荧光成像技术得到了快速发展, 其在肿瘤临床诊断和治疗的潜力更是引发了广泛关注. 本文首先阐释了NIR-Ⅱ窗口荧光成像的原理及其优势, 随后根据结构分类归纳总结了现有荧光团的特征, 重点介绍了荧光探针在性能优化上的进展以及在肿瘤早期检测、 术中导航和光疗中的应用, 最后讨论了现有NIR-Ⅱ 荧光探针的局限以及临床转化面临的挑战, 并对未来的发展方向进行了展望.     

殝近红外二区荧光探针在生物成像领域的研究进展

荧光技术具有操作简便、分辨率高且可实现实时成像等特点,已被广泛应用于生物医学检测和成像领域,其中,近红外二区荧光染料(NIR-Ⅱ,1000～1700 nm)由于其发射波长较长,光散射和组织自发荧光干扰较少,在生物组织成像中具有更高的时空分辨率和更深的成像深度。本文主要介绍了基于近红外二区荧光探针的设计原理及其在生物成像领域的研究现状,并对其发展作了进一步展望。     

赖氨酸修饰聚酰胺-胺树枝状高分子的制备及性能

通过液相合成法, 用L-赖氨酸(L-Lys)对4代聚酰胺-胺(4.0G PAMAM)进行表面修饰, 制备了新型的PAMAM-Lys树枝状高分子. 采用FTIR、 ¹H NMR、 元素分析和粒径分析等手段进行了结构表征. PAMAM-Lys的C, H, N元素含量分别为53.43%, 9.58%和24.29%, 端氨基测定值为2.18, 接近于理论计算值; 平均粒径约6.35 nm, 多分散系数约0.09. 应用透射电子显微镜和噻唑蓝四氮唑溴化物(MTT)比色法, 探讨了PAMAM和PAMAM-Lys树枝状高分子载体/质粒DNA复合物的形态及体外细胞毒性. 当最佳电荷比R_+/-=4时, PAMAM-Lys与DNA形成复合物, 通过静电作用, 使DNA结构收缩, 质粒粒径介于50~100 nm之间, 分布较均匀, 形态规则; 作用于体外293T细胞时, PAMAM-Lys及其与DNA复合物的细胞毒性明显低于5代聚酰胺-胺(5.0G PAMAM). 研究结果表明, 制备的新型PAMAM-Lys树枝状高分子显著降低了高代数PAMAM树枝状高分子载体的细胞毒性, 具有良好的体外细胞相容性, 有望成为一种DNA疫苗的优良载体.     

微波辅助合成法制备聚酰胺-胺树枝状分子修饰的开管毛细管电色谱柱

采用微波辅助合成技术,快速制备以聚酰胺-胺(poly(amidoamine),PAMAM)树枝状分子为固定相的开管毛细管电色谱柱.与常规合成方法相比,微波辅助合成法可以提高反应速度,极大地缩短制备周期.在pH 5.7～8.0范围内, 随着PAMAM树枝状分子代数的增加,毛细管电渗流(EOF)逐步下降.对丙氨酸和脯氨酸进行分离的实验结果表明,随着PAMAM树枝状分子代数的增加,分离度逐步增大,3代PAMAM树枝状分子修饰的毛细管柱具有良好的分离效果.以丙酮标记物连续测定10 d,柱效下降3.85%, 表明采用微波辅助合成技术制得的PAMAM树枝状分子修饰的毛细管柱具有良好的稳定性.     

萘和丹酰基修饰的扇形树枝状分子聚集体的能量转移行为

分别对1-3代聚(酰胺-胺)(PAMAM)结构的dendron分子的外端基和focal point进行了修饰,得到了外端基为萘(给体)色团、焦点(focal point)为丹酰(受体)色团的树枝状化合物Dan-ABπ-Nap(n=2,4,8).利用荧光光谱测定了不同浓度下所得一系列树枝状分子在水中的荧光强度,并计算了它...     

聚酰胺-胺型树枝状高分子PAMAM溶液的特性粘度

测定了树枝状高分子PAMAM(聚酰胺-胺型,乙二胺为内核)及其季铵盐在水溶液中的特性粘度[η].结果表明,PAMAM的[η]在代数G=2～3处有最大值,而其季铵盐则在此处有最小值.同时发现高分子的流体力学等效圆球半径R_η随G增大近似线性增长.通过对PAMAM及其季铵盐特性粘度的研究,揭示了不同代数高分子结构形态的变化规律.     

微波辅助合成聚酰胺-胺修饰硅胶及其对牛血清白蛋白的吸附性能研究

采用微波辅助合成法制备了聚酰胺-胺树枝状大分子修饰硅胶,并考察了其对牛血清白蛋白(BSA)的吸附性能。PAMAM修饰硅胶的合成条件通过元素分析进行考察,不同代数PAMAM修饰硅胶通过傅里叶变换红外光谱法表征。结果表明,在微波辅助下制备的PAMAM修饰硅胶的红外光谱图中出现酰胺的特征吸收峰与采用传统加热方法的文献报道一致,而采用微波辅助和传统加热方法的反应时间分别为40min和24h,由此说明微波辅助合成聚酰胺-胺树枝状大分子修饰硅胶是可行的。同时研究还发现聚酰胺-胺修饰硅胶对蛋白的吸附能力比未经修饰的硅胶强,而且蛋白的吸附量随着聚酰胺-胺代数的增加而增加。     

外围由小分子修饰的树枝状聚酰胺的合成及其荧光性能研究

合成了1－5代外围由小分子荧光体修饰的树枝状聚酰胺，通过红外，紫外，核磁等表征了其结构，并对其荧光性能进行了研究，修饰后的固体产物的荧光较修饰前粘稠体产物的荧光强得多，树枝状高分子荧光受组分比，代数，溶液浓度，溶剂等因素的影响，有机硅对树状高分子的端氨基与3，5二羟基苯甲酸按1／1摩尔比反应时，其产物荧光最强，对于端氨基与3，5－二羟基苯甲酸摩尔比为1／1的不同代树枝状聚酰胺而言，2代产物荧光最强。     

环糊精修饰聚酰胺-胺树状高分子的合成及其与乳酸左氧氟沙星的作用研究

合成了一系列以环糊精修饰的树状高分子化合物PAMAM(G2,G4)-β-CD,用IR,1H-NMR等手段表征了其结构,并采用荧光光谱法对其在缓冲溶液中与乳酸左氧氟沙星(LFL)的相互作用进行了研究.结果表明,经环糊精修饰树状高分子的增敏率远大于未修饰的和天然环糊精,且随代数和环糊精含量的增加而增大,表明其具有强于相同代数PAMAM的分子键合能力,这些强的键合能力源于环糊精修饰树状高分子化合物中两种结构单元的疏水作用、静电作用和氢键作用的协同效应.     

两亲性树枝状大分子作为药物缓释载体的研究

利用胆酸对1代聚酰胺-胺树枝状大分子进行修饰,得到两亲性树枝状大分子(PAMAM1-CA6)。采用1H-NMR和酸碱滴定法测得每个1代PAMAM分子上共价键连了6个胆酸分子。PAMAM1-CA6在水相中自组装成纳米粒子,粒径约为273nm。以抗癌药物氨甲喋呤为模型考察了此两亲性树枝状大分子对药物的缓释行为。在碱性条件下(pH=10),PAMAM1-CA6对氨甲喋呤的释放较为缓慢;随着溶液pH的降低,药物的释放速率明显加快。说明PAMAM1-CA6对氨甲喋呤的释放具有环境响应性。体外细胞实验的结果表明,PAMAM1-CA6能够显著地提高氨甲喋呤的疗效。因此,这类由低代树枝状大分子制得的材料有望成为新型的药物控释载体。     

聚酰胺-胺型树枝状大分子及其衍生物在基因传递中的应用

基因治疗通过基因载体将治病基因导入病患的特异细胞以治疗心血管、神经系统疾病和癌症等。寻找安全高效的非病毒基因载体一直是基因治疗以及生物材料领域中的前沿课题。聚酰胺-胺型(PAMAM)树枝状高分子作为一类三维的、结构高度有序的新型载体,由于具有安全性好、易于修饰、携带外源基因容量大等特点,已经引起了广泛的关注。但是另一方面,合成步骤相对繁琐、后期产物纯化困难以及转染效率相对较低等问题限制了这类载体的进一步发展。本文结合本课题组的研究情况,针对如何提高PAMAM的转染效率以及增强其基因传递的靶向性等相关问题,对近几年在PAMAM树枝状分子修饰改性方面所做的一些有意义的工作进行了综述,并对前景进行了展望。     

树枝状偶氮液晶高分子(PAMAM-MMAZO)的合成及表征

树枝状偶氮液晶高分子(PAMAM-MMAZO)的合成及表征;树枝状聚酰胺-胺;树枝状偶氮液晶;表面修饰;液晶性     

应用微阵列芯片检测与2型糖尿病相关的单核苷酸多态性

基于三维(3D)寡核苷酸微阵列芯片的荧光检测法, 研制了一种用于筛选能检测2型糖尿病的特定寡核苷酸探针. 使用第4代(G4)聚(酰胺-胺)(PAMAM)树枝状大分子修饰的载玻片为基底, 以氨基修饰的寡核苷酸为固定探针构建3D寡核苷酸微阵列芯片. 采用荧光化合物Cy5修饰的寡核苷酸为检测探针获得荧光信号. 以2型糖尿病易感基因TCF7L2的rs7903146位点为研究对象, 通过对含有16种(8对)寡核苷酸的寡核苷酸文库的筛选, 获得了1对能用于2型糖尿病检测的寡核苷酸探针. 通过单核苷酸多态性和等位基因分析证明, 该寡核苷酸探针对靶标寡核苷酸检测具有高特异性, 并能准确检测低至2%的等位基因频率.     

纳米二氧化硅为核的树枝状分子中荧光素激基缔合物和基态复合物的形成

在以二氧化硅为核的聚酰胺(PAMAM)树枝状聚合物的外端, 通过表面化学修饰引入了具有发射荧光能力的荧光素分子. 通过稳态荧光方法研究其固体和在水和丙酮的悬浮液中的光物理行为. 试验结果表明, 固体样品中, 在零代树枝状分子(G0F)中, 荧光发射主要是激基缔合物的发射, 在第一(G1F)和第二代(G2F)中只有基态复合物的发射. 在不同的悬浮液中不同的光物理行为表明, 树枝状分子中树枝链间的氢键作用的大小决定荧光素基团间是形成激基缔合物还是形成基态复合物. 这为设计和开发新型“壳-核”型纳米二氧化硅荧光传感器提供了有用的实验依据.     

Cu2+对联苯甲醛修饰的树状大分子聚酰胺-胺荧光性能的影响

采用小分子联苯甲醛(BPA)分别修饰第一和第二代树状大分子聚酰胺-胺(PAMAM), 合成了2种PAMAM的修饰产物G1-BPA4和G1-BPA8. 利用IR, 1H NMR及MALDI-TOF MS等手段表征了2种产物的结构, 研究了Cu2+浓度对其荧光性能的影响. 结果表明, 在一定的浓度范围内, 作为常见荧光猝灭剂的Cu2+能使2种产物的荧光均显著增强.     

以枝形大分子聚酰胺-胺(PAMAM)为键合固定相的开管毛细管电色谱柱的制备及评价

用3-氨丙基三乙氧基硅烷(KH550)作偶联剂, 在毛细管内壁上逐步合成树枝形大分子聚酰胺-胺(PAMAM), 制得了1, 2和3代PAMAM键合的开管毛细管电色谱柱, 并对其性能进行了研究. 结果表明, 随着大分子代数的增加, 毛细管电渗流(EOF)逐步下降. 利用制得的1, 2和3代PAMAM修饰的开管毛细管电色谱柱对丙氨酸和脯氨酸的分离进行对比, 结果显示, 随着大分子PAMAM代数的增加, 分离度逐步增大, 丙氨酸和脯氨酸可在3代树枝状大分子PAMAM修饰的开管毛细管电色谱柱上达到基线分离. 采用非衍生化法和3代PAMAM修饰的开管毛细管电色谱柱成功地分析了精氨酸、 丙氨酸、 脯氨酸、 甲硫氨酸和组氨酸. 结果表明, 键合毛细管柱具有良好的重现性和稳定性.     

小分子基温敏聚合物纳米粒子的制备及在近红外二区荧光成像与光热治疗中的应用

以有机小分子4,9-二(5-9H-芴-2-基-噻吩-2-基)-6',7-联苯[1,2,5]噻二唑并[3,4-g]喹喔啉(TQF)为前驱体, 通过化学方法将其修饰为可引发可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)反应的小分子链转移剂TQF-苯基硫代链 转移剂（CTA）. 以TQF-CTA为链转移剂, 以偶氮二异丁腈为引发剂, 引发N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和 甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯(OEGMA)发生RAFT聚合反应, 合成了具有良好水溶性和较低临界溶解温度(LCST)的小分子基共聚物[TQF-P(NIPAAm-co-OEGMA), TPNO]. 将其直接溶于水中可制备成温敏的球形纳米粒子 TPNO NPs. 研究结果表明, TPNO NPs在温度大于LCST(35 ℃)时表现出一个明显的粒径变化和显著的荧光 增强行为(2.2倍), 并成功实现了对活体小鼠血管与肿瘤的明亮近红外二区(NIR-Ⅱ)荧光成像(FI). 同时, TPNO NPs有着良好的光热转换效率(PCE=29.8%), 通过体外细胞实验证明了其对细胞具有较好的光热治疗(PTT)效果.