孕甾三醇的区域选择性乙酰化/溴代反应的研究

为合理利用剑麻皂甙元资源, 系统地考察了孕甾-3S,16S,20S-三醇和溴化氢/乙酸溶液的反应, 并且发现了孕 甾-3S,16S,20S-三醇的区域选择性乙酰化溴代反应, 从而为转化孕甾-3S,16S,20S-三醇成为16R-溴代孕甾-3S,20S-二醇二乙酸酯提供了一个有效方法.     

16R-溴代孕甾-3S,20S-二醇二乙酸酯与碱的条件可控性反应

为了合理利用甾体皂甙元资源, 系统地考察了16R-溴代孕甾-3S,20S-二醇二乙酸酯在不同反应条件下与碱的反应. 给出了选择性地分别转化16R-溴代孕甾-3S,20S-二醇二乙酸酯成为孕甾-16-烯-3S,20S-二醇二乙酸酯、16R-溴代孕 甾-3S,20S-二醇、孕甾-3S,16S,20S-三醇、孕甾-14,16-二烯-3S-醇乙酸酯和雄甾-16-烯-3S-醇等化合物的可控性反应结果. 这些条件可控性反应结果不仅为甾体药物和生物活性天然甾体化合物合成提供了新的合成中间体, 也为它们新合成策略和途径的设计提供了机遇.     

16S,20S-环氧孕甾-3S-醇乙酸酯的合成及其区域选择性环氧开环取代反应

提供了一种将剑麻皂甙元降解产物孕甾三醇转化为16S,20S-环氧孕甾-3S-醇乙酸酯（4b）的合成方法,并系统地考察了其在不同条件下的环氧开环反应.研究发现16S,20S-环氧孕甾-3S-醇乙酸酯可选择性地被转化为20R-溴代孕甾-3S,16S-二醇二乙酸酯、20R-溴代孕甾-3S,16S-二醇-3-乙酸酯、20R-氯...     

利用薯蓣皂甙元完整骨架形式合成1α,25-二羟基维生素D3

首次利用薯蓣皂甙元的完整骨架经16步反应以7.6%的总收率合成了骨化三醇(1α,25-二羟基维生素D₃)的光化反应前体. 3-苄基保护的薯蓣皂甙元经还原开E/F环产生3,16,26-胆甾三醇-3-苄醚(5). 除去化合物5 C-16羟基后, 其C-26羟基经消除和羟基化反应转移到C-25位. 目标分子A/B环结构单元通过薯蓣皂甙元A/B环的官能团转化被构筑. 按照已知的光化反应, (1S,3R)-胆甾-5,7-二烯-1,3,25-三醇能被转化成为1α,25-二羟基维生素D₃.     

金鸡纳碱奎尼丁催化含苯并噻唑基团亚胺与丙二酸酯Mannich反应机理研究

手性催化剂奎尼丁催化丙二酸乙酯与苯并噻唑亚胺的不对称Mannich反应机理研究, 对β-氨基酸酯类衍生物合成具有重要的指导意义. 采用密度泛函理论(DFT)的M06-2X方法, 通过精确计算: (1)确定了奎尼丁催化剂催化活性位点为9位碳上的羟基和位于1位的叔氮原子; (2) S构型反应过渡态能量比R构型反应过渡态能量低, 反应产物以S构型为主; (3)计算进一步表明较低温度有助于提高反应的立体选择性. 计算结果与实验数据相符, 反应获得S构型的β-氨基酸酯类衍生物, 其ee可达到 81%～95%.     

19-失碳-16-次甲基-17α-乙酰氧基黄体酮及其⊿6-脱氢物的合成

具有激素活性的19-失碳-16-次甲基-17α-乙酰氧基黄体酮(10)可从3β-乙酰氧基-16β-甲基-16α,17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮(1)经九步反应合成。1先与HOCl加成得5α-氯-6β-羟基衍生物(2),后者再与四醋酸铅及碘在苯中反应而成6β,19-环氧化物3;16α,17α-环氧结构破环后生成16-次甲基衍生物5,在碳酸氢钾-甲醇溶液中3β-乙酰氧基被选择性水解为3β-羟基衍生物6,6经Jones氧化并除去HCl成7,后者用锌及醋酸还原成19-羟基化合物8α;8α经Jones氧化成19-羧酸衍生物9,最后脱羧便得目的物10。8α用四氯苯醌脱氢成Δ⁶衍生物11α,再经氧化、脱羧便得Δ⁶-19-失碳-16-次甲基-17α-乙酰氧基黄体酮(13)。     

几种手性原子转移自由基聚合引发剂的合成及其在螺旋选择性聚合中的应用

合成了(S)-2,2'-二(溴甲基)-1,1'-联萘, (S)-2'-甲基-2-溴甲基-1,1'-联萘, α-溴代苯乙酸薄荷酯, N-薄荷基-α-溴代苯乙酰胺和α-溴代苯乙酸胆甾烷醇酯5种旋光的溴代烷并将其用作非手性单体甲基丙烯酸-1-苯基二苯并环庚醇酯 (PDBSMA)的原子转移自由基聚合(ATRP)的手性引发剂. 为了使这些手性引发剂在引发一步生成的初级自由基不发生消旋化, 引发剂中的手性中心都不直接与溴原子相连. 用这5种手性溴代烷做引发剂引发PDBSMA的ATRP所得聚合物可分成四氢呋喃(THF)可溶部分和THF不溶部分. THF可溶部分具有较大的比旋光度. 对THF可溶部分的手性光学性质研究以及比较该部分聚合物和在同样引发条件下得到的甲基丙烯酸甲酯聚合物的比旋光度, 我们得出聚合物大的比旋光度是由聚合物单手性螺旋过量引起的结论, 即合成的手性引发剂对PDBSMA的ATRP均有一定的螺旋选择性, 其中(S)-2,2'-二(溴甲基)-1,1'-联萘、(S)-2'-甲基-2-溴甲基-1,1'-联萘螺旋选择性最好. 引发剂的螺旋诱导能力跟聚合反应的温度有很大关系, 聚合温度上限为70 ℃, 在0～70 ℃之间, 随着温度的升高引发剂的螺旋选择性逐渐增强.     

光动不对称加氢制备高光学纯度(S)-4-三甲基硅基-3-丁炔-2-醇的研究

高光学纯度的(S)-4-三甲基硅基-3-丁炔-2-醇是一种重要的药物手性中间体. 以4-三甲基硅基-3-丁炔-2-酮作为模型底物, 从51株不产氧光合细菌中筛选出一株高效目标功能菌株Thiocapsa roseopersicina SJH001作为生物催化剂进行光动不对称加氢催化反应, 在未经优化的反应条件下, 其产物(S)-TMSBL的ee值高于99%, 产率高达80%以上. 从Thiocapsa roseopersicina SJH001分离得到了新的NADPH依赖型氧化还原酶[(S)-氧化还原酶和(R)-氧化还原酶]. 粗酶经硫酸铵分级沉淀、Q-sepharose阴离子交换层析、Sephacryl S-200丙烯葡聚糖凝胶过滤层析后在SDS-PAGE上显示为单一条带, 其酶蛋白的相对分子质量为44.5 kDa, 相对酶活为449.8 U/mg, 高于文献报道的同类具有对映体选择性氧化还原酶. 通过比较光照强度、pH值、反应前对菌体细胞热预处理、底物浓度对Thiocapsa roseopersicina SJH001胞内氧化还原酶的活性和构型产生的影响, 进一步在分子水平阐明了光动不对称加氢催化反应的机理.     

高效液相色谱-串联质谱法测定兔尿中溴氰菊酯及其毒性生物标志物

建立了一种应用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）测定兔尿中与溴氰菊酯毒性相关的多种生物标志物的检测方法。分析物包括溴氰菊酯及其代谢产物1R,3R-二溴菊酸、3-苯氧基苯甲酸,以及5种生物标志物5-羟色胺、5-羟基吲哚乙酸、3-硝基丙酸、8-羟基脱氧鸟苷和6-甲氧基鸟嘌呤。样品经硅藻土基质固相分散萃取、三氯乙酸沉淀蛋白质和HLB固相萃取小柱净化,使用电喷雾离子源,在多反应监测模式下正负切换采集测定,其中溴氰菊酯、5-羟色胺、5-羟基吲哚乙酸、8-羟基脱氧鸟苷和6-甲氧基鸟嘌呤采用正离子模式,1R,3R-二溴菊酸、3-苯氧基苯甲酸和3-硝基丙酸采用负离子模式。基质校准曲线外标法定量。结果表明,7种生物标志物在各自的浓度范围内线性关系良好（R²不小于0.9914）,5-羟基吲哚乙酸的检出限和定量限分别为20 μg/L和50 μg/L,其余化合物的检出限和定量限分别为0.2~5.0 μg/L和0.5~10 μg/L;在兔尿中3个不同添加水平的平均回收率为74.2%~98.7%,相对标准偏差（RSD）不大于12%,方法简单、快速、准确、灵敏,可作为溴氰菊酯暴露评估的检测方法。     

超高效液相色谱-串联质谱法鉴定与分析乙醛诱导脱氧核糖核苷酸加合物

采用超高效液相色谱-串联质谱法对两种非对映异构体（6S,8S）1,N²-丙基-2'-脱氧鸟苷（ProdG）和（6R,8R）ProdG加合物进行鉴定与分析。通过色谱保留时间及质谱碎裂方式分析,证明乙醛与2'-脱氧鸟苷（dG）反应可形成ProdG加合物。体外实验表明,乙醛能够诱导脱氧核糖核苷酸（DNA）形成ProdG加合物,并且（6R,8R）ProdG的生成量大于（6S,8S）ProdG的生成量。细胞实验结果显示,乙醛暴露能显著提高人肺胚成纤维细胞（MRC5）基因组DNA中ProdG加合物的水平,且ProdG加合物的水平与乙醛的暴露浓度呈正相关。此外,100 μ mol/L的乙醛暴露使（6R,8R）ProdG的含量从（6.4±0.3） 个/10⁸个碱基增加到（127.2±2.7） 个/10⁸个碱基,上调程度大于（6S,8S）ProdG（从（6.5±0.3） 个/10⁸个碱基增加到（115.3±2.5） 个/10⁸个碱基）。该工作为乙醛暴露所引起的DNA加合物水平上升提供了实验依据。     

(R)-苯并四咪唑催化的α-位带有官能团的苄醇类化合物的动力学拆分研究

研究了(R)-苯并四咪唑催化的一系列α-位带有各种官能团的苄醇类化合物的拆分. 通过对反应结果的分析, 推导出此类底物拆分反应中存在的竞争性不对称诱导模型. 苯环与催化剂的cation-π相互作用和官能团π-体系与催化剂的相互作用会产生两种不同的、相互竞争的过渡态, 两种过渡态并存导致立体选择性降低及产物构型的改变.     

B-X and C-X Band Systems of CuCl Revisited: Laser-induced Fluorescence Study in 465−490 nm

We have reinvestigated the B-X and C-X band systems of CuCl by recording the laser-induced fluorescence excitation spectra in 20400?21800 cm^?1. The rotational analyses in Hund’s case (a) revealed unambiguously a singlet-to-singlet transition nature. The radiative lifetimes were measured to be 4.670 and 4.667 μs, respectively, which are much longer than that expected for a pure singlet of CuCl. This implies that the fluorescence mechanism in the B or C band systems lies in the mixing of the singlets (¹Пand ¹∑⁺) and triplets (³П_0,1,2) and that the two excited states observed in our experiment might be the singlets that have been strongly “contaminated” by their triplet neighbors.     

Total synthesis of (4R,5S,6E,14S)- and (4R,5S,6E,14R)-cystothiazoles F

Total synthesis of (4R,5S,6E,14S)- and (4R,5S,6E,14R)-cystothiazoles F 3 was achieved from the chiral bithiazole-type primary alcohols [(S)- and (R)-4-ethoxycarbonyl-2′-(1-hydroxymethylethyl)-2,4′-bithiazoles 8], which were obtained based on the enzymatic resolution of racemic alcohol 8 and its acetate 9. From a direct comparison by means of chiral HPLC between natural cystothiazole F 3 and synthetic compounds [(4R,5S,6E,14S)- and (4R,5S,6E,14R)-cystothiazoles 3], natural cystothiazole F 3 was found to be a 33:67 diastereomeric mixture [(4R,5S,6E,14S)-3:(4R,5S,6E,14R)-3 = 33:67].     

螺[1-溴-4-(1R,2S,5R)-l-孟氧基-5-氧杂-6-氧代双环[3.1.0]己烷-2,2'-(3'-α-膦酸二乙酯基-(S)-苯甲氧基-4'-l-(1R,2S,5R)-孟氧基丁内酯)]的晶体结构

报道了标题化合物合成和晶体结构。X-射线结构分析表明,该化合物的分子式为C39H58BrO10P,Mr = 797.74,晶体属于单斜晶系,空间群为P21,晶胞参数a = 12.858(3), b = 25.130(5), c = 14.125(3) ? = 105.15(3), V = 4405(2) ?, Z = 4, Dc = 1.203 g/cm3, ?= 1.019 mm-1, F(000) = 1688,R = 0.0726, wR = 0.1201,共收集到9691个独立衍射点,其中可观测点5638个(I≥2s(I))。每个分子中有6个环,13个手性中心,2个五员环呈信封式构象,并分别与三员环组合成[2.4]螺环和[3.1.0]桥环化合物,4个新生成的手性中心的绝对构型为C(6)(S), C(7)(S), C(3)(R), C(2)(R),新引入的磷酸酯官能团C(9)为S构型。     

Total Synthesis of (6R,10R,13R,14R,16R,17R,19S,20R,21R,24S, 25S,28S,30S,32R,33R,34R,36S,37S,39R)‐Azaspiracid‐3 Reveals Non‐Identity with the Natural Product

A convergent and stereoselective total synthesis of the previously assigned structure of azaspiracid‐3 has been achieved by a late‐stage Nozaki–Hiyama–Kishi coupling to form the C21?C22 bond with the C20 configuration unambiguously established from l ‐(+)‐tartaric acid. Postcoupling steps involved oxidation to an ynone, modified Stryker reduction of the alkyne, global deprotection, and oxidation of the resulting C1 primary alcohol to the carboxylic acid. The synthetic product matched naturally occurring azaspiracid‐3 by mass spectrometry, but differed both chromatographically and spectroscopically.     

Stereochemical Definition of the Natural Product (6R,10R,13R, 14R,16R,17R,19S,20S,21R,24S,25S,28S,30S,32R,33R,34R,36S,37S,39R)‐Azaspiracid‐3 by Total Synthesis and Comparative Analyses

The previously accepted structure of the marine toxin azaspiracid‐3 is revised based upon an original convergent and stereoselective total synthesis of the natural product. The development of a structural revision hypothesis, its testing, and corroboration are reported. Synthetic (6R,10R,13R,14R,16R,17R,19S,20S,21R,24S,25S,28S,30S,32R, 33R,34R,36S,37S,39R)‐azaspiracid‐3 chromatographically and spectroscopically matched naturally occurring azaspiracid‐3, whereas the previously assigned 20R epimer did not.