苯胺类化合物结构与毒性的密度泛函理论研究

应用密度泛函理论(DFT)在杂化泛函B3LYP和基组6-311G(d,p)水平上对57个标题化合物进行结构优化,计算获得化合物的量化和理化参数,采用最佳变量子集回归构建了化合物对梨形四膜虫的毒性与描述符之间的定量结构-活性关系(QSAR)模型。所建最佳三元QSAR模型的复相关系数R2为0.915,留一法(leave-one-out,LOO)交互检验复相关系数Rcv2为0.891;用随机筛选出的19个预测集样本进行外部预测,所得外部预测集交互检验系数Qext2为0.821,QSAR模型具有较好的稳定性和较强的预测能力。模型结果表明影响毒性的主要因素有化合物最低空轨道能、正辛醇-水分配系数及最负非氢原子净电荷。对模型应用域(AD)进行了表征,所建模型可用于应用域内苯胺类化合物对梨形四膜虫毒性的预测。     

氯酚化合物对发光细菌毒性的构效关系研究

本文对20种氯酚化合物进行DFT-B3LYP/6-311G**水平全优化计算,据所得量子化学参数构建其对发光细菌毒性的定量构效关系(QSAR)模型。经逐步多元回归分析后,所建立的QSAR模型的相关系数R及去一法(LOO)交互检验复相关系数R2cv分别为0.962和0.876;用预测集样本进行了外部预测,所得外部预测集交互检验Q2ext为0.961,表明所建立的QSAR模型具有较好的稳定性和较强的预测能力。结果表明:分子的体积愈大,化合物毒性愈强;最负非氢原子净电荷愈负,毒性愈强。对模型应用域(AD)进行了表征,所建立的模型可以应用于应用域内氯酚化合物对发光细菌毒性的预测,具有潜在应用价值。     

7,10-位取代喜树碱衍生物的QSAR研究

利用密度泛函理论(DFT)在杂化泛函B3LYP和基组6-311G(d,p)水平下对7,10-位双取代喜树碱衍生物(CPTs)进行了构型优化,计算出分子的电子结构描述符,利用Chemoffice 8.0软件计算出几个相关的物化描述符;采用逐步多元回归法对该组化合物的抗癌活性与分子描述符之间建立了定量结构-活性关系(QSAR)模型。所建最佳三参数QSAR模型的复相关系数R=0.951;用留一法(leave-one-out,LOO)进行交互检验,得到交互检验系数RCV2=0.778。结果表明,所得QSAR模型具有良好的预测能力,而且影响药物活性的主要因素有化合物分子的结构、最高占据和最低空分子轨道能量差及13-位碳原子的净电荷。     

酚类化合物在BSA和Aldrich-HA上吸附常数的QSAR研究

应用密度泛函方法(DFT)在B3LYP/6-311G**水平上全优化计算酚类化合物的量子化学参数,结合疏水性参数与酚类化合物在小牛血清蛋白BSA和腐殖质Aldrich-HA上的吸附常数进行定量构效关系研究(QSAR).经逐步回归筛选变量后,所建2个多元线性回归方程的相关系数R及去一法(LOO)交互检验复相关系数R2cv分别为0.955,0.882和0.943,0.819,用预测集样本进行了外部预测,所得外部预测集交互检验系数Q2ext分别为0.891和0.925.模型结果表明,ELUMO愈低,分子体积V愈大,化合物在BSA上吸附常数lgKDOC愈大;酚类化合物在腐殖质Aldrich-HA上不仅存在疏水作用吸附,还存在分子间作用力吸附,并以疏水作用吸附为主.     

三嗪噁二唑基吡唑衍生物抑酶活性的QSAR模型

基于拓扑化学理论,原子类型电拓扑态指数(Mk)被用于表征18种三嗪噁二唑基吡唑衍生物的化学微环境。采用最佳变量子集回归方法,分别建立上述化合物对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)、细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)的抑酶活性(P_t、C_d)与Mk的定量构效关系(QSAR)模型。它们的最佳三元QSAR模型的判定系数(R~2)依次为0.896、0.828,逐一剔除法交叉验证相关系数(R_(cv)~2)依次为0.830、0.688。经R_(cv)~2、VIF、FT、AC等检验,该模型具有良好的稳健性及预测能力。经训练集验证,上述模型均具有良好的外部预测能力。模型显示,影响Pt、Cd的因素既有不同的结构基团(-CH_3、-O-、-NH_2和芳环中-N=),也有相同的因素(芳环中-C=)。     

6-异位-5,8-O-二甲基乙酰紫草素衍生物的2D/3D-QSAR研究

本文综合运用密度泛函理论(DFT)、分子力学(MM2)和统计学等方法对22个具有抗人体乳腺癌(MDA-MB-231)活性的6-异位-5,8-O-二甲基乙酰紫草素类衍生物进行二维(2D)定量构效关系(QSAR)研究,同时运用比较分子相似性指数分析(Co MSIA)方法进行三维(3D)QSAR研究。所建最优2D-QSAR方程的留一法交叉验证系数(q2)和拟合相关系数(R2)分别为0.833和0.900;Co MSIA(SEHA)模型的q2和非交叉验证系数(r2)分别为0.624和0.999,预测相关系数R2pred为0.838,表明所建立的2D/3D-QSAR模型都具有良好的统计学意义及合理、可信的预报能力,可以预测未知化合物的活性。研究结果为理解该类化合物的作用机理和设计合成更高活性的新化合物提供理论参考。     

基于Topomer CoMFA方法的喹诺酮羧酸类衍生物的QSAR研究及分子设计

采用基于R基团搜索技术的Topomer Co MFA技术对一系列喹诺酮羧酸类衍生物进行三维定量构效(3D-QSAR)关系研究,所得模型结果的交叉验证相关系数(q2)为0.790,非交互验证系数(r2)为0.890,外部验证的复相关系数(r2pred)为0.878,研究结果表明该模型具有良好的稳定性和预测能力。采用Topomer search技术在ZINC数据库中进行虚拟筛选,筛选出6个Ra基团和3个Rb基团,进而设计出12个具有更高活性的新型喹诺酮羧酸类化合物。采用分子对接技术对药物与受体的作用机制进行了研究,结果显示,药物与蛋白酶的ASP 30、ASP 29和ASN 25位点作用明显,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考。     

一种新三维描述子用于Nevirapine类抗艾滋病药物定量构效关系的研究

运用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对33个Nevirapine类抗艾滋病药物进行了定量构效关系(QSAR)研究。采用偏最小二乘回归(PLSR)建立定量构效关系模型,同时采用内部及外部双重验证的方法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验,所建模型的复相关系数(Rcum2)、留一法(LOO)交互校验(CV)复相关系数(Qcum2)和外部样本校验复相关系数(Qext2)分别为0·835、0·530和0·518。结果表明,3D-HoVAIF能较好表征Nevirapine类抗艾滋病药物分子结构信息,且所建模型具有较好稳定性能和预测能力。     

用电性距离矢量研究2,5-二取代-1-杂-3,4-二唑的抑菌活性

基于拓扑理论计算了12种2,5-二取代-1-杂-3,4-二唑的电性距离矢量(Mk)。通过最佳变量子集回归建立了这12种化合物对白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等抑菌活性(HJ:Hma、Hec和Hsa)的QSAR模型。对于Hma、Hec和Hsa等QSAR模型的相关系数(R2)和逐一剔除法交叉验证系数R2cv依次为0.977和0.957、0.877和0.761、0.897和0.809。通过R2、R2adj、R2cv、AIC、FIT等检验,上述模型具有令人满意的稳健性和预测能力。结果显示氢键、配位键、疏水性和亲水性直接影响这些化合物的生物活性。     

基于分子电性距离矢量预测有机污染物的生物富集因子

基于分子电性距离矢量描述子(MEDV)表征236种有机污染物的分子结构, 应用最佳子集回归与偏最小二乘方法建立化合物的生物富集因子与其分子结构之间的相关QSAR模型. 结果显示, 影响其生物富集活性的分子结构碎片为—CH₂、—X、—C≮、—C≮、—O—, 所建立模型具有较高的估计相关系数及LOO(leave-one-out)检验相关系数, 表明模型具有良好估计能力与稳定性, 同时应用训练集样本构建的QSAR模型预测外部检验集, 表明训练集模型具有良好的预测能力.     

取代苯酚诱发浮萍萎黄活性预测研究

应用密度泛函理论方法,在B3LYP/6-311G**水平上对25种取代苯酚进行全优化计算获得优势构象,从获得的分子构象模型中提取了多种量子化学参数,结合文献中取代苯酚诱发浮萍萎黄的活性数据(pC),采用多元线性回归方法成功建立了取代苯酚诱发浮萍萎黄活性的定量预测模型.经逐步回归筛选变量后,所建模型的相关系数R为0.972,去一法交叉验证复相关系数Rcv2为0.932,外部预测集交互检验Qext2为0.931,模型具有较高的拟合精度和较好的预测效果.模型结果表明:最低空轨道能ELUMO及分子体积V对取代苯酚的毒性大小有较大的制约作用;取代苯酚对浮萍所表现出来的毒性随着ELUMO的降低和V的增大而增大;所建两变量模型(1)能较好地预测取代苯酚诱发浮萍萎黄活性.     

TIBO衍生物类抗艾滋病药物三维定量结构活性关系研究

采用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对20个TIBO类衍生物抗艾滋病药物进行定量构效关系(QSAR)研究。运用偏最小二乘回归(Partial Least Square Regression,PLS)建模,同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验。PLS建模的复相关系数(Rcum)、留一法(Leave-one-out,LOO)交互校验(Cross-validation,CV)复相关系数(QCV)和外部样本校验复相关系数(Qext)分别为0.837、0.804、0.812。结果表明,3D-HoVAIF能较好表征TIBO类衍生物抗艾滋病药物分子结构信息,     

5,8-二甲基乙酰紫草素衍生物QSAR及分子设计

综合运用密度泛函理论、分子力学、统计学及比较分子力场分析等方法研究了抗肿瘤药物5,8-二甲基乙酰紫草素衍生物的二维(2D)、三维(3D)定量构效关系(QSAR).所建最优2D-QSAR方程的交叉验证系数(q2)和拟合相关系数(R2)分别为0.618和0.736.CoMFA模型的q2和非交叉验证系数(r2)分别为0.703和0.982,预测相关系数R2pred为0.746.结果表明,所建立的2D/3D-QSAR模型都具有良好的统计学意义及合理、可信的预报能力,可以预测未知化合物的活性。基于此研究结果,设计了4个具有较高抗肿瘤活性的新化合物.     

高效液相色谱法构建定量结构-保留关系预测中药肝肾毒性组分的正辛醇-水分配系数值

构建了定量结构-保留关系(QSRR)测定马兜铃酸A、马兜铃酸B、马兜铃内酰胺及白黎芦醇的正辛醇-水分配系数(K_(ow))。采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)法,以甲醇-水为流动相,以16种已知K_(ow)值的酸性和中性苯系物为模型化合物,以保留时间两点校正法(DP-RTC)校正保留时间,并由Snyder-Soczewinski方程得100%水相保留因子k_w,建立了表观正辛醇-水分配系数K_(ow)″与k_w的定量关系(QSRR模型),并对模型进行了内、外部验证。结果显示,不同pH下的QSRR模型线性相关性良好(相关系数R~2为0.980~0.987),内部验证(交叉验证相关系数R_(cv)~2为0.982~0.988)和外部验证结果(6种验证化合物的相对误差RE为0.6%~10.9%)令人满意。将建立的QSRR模型应用于中药中4种潜在肝肾毒性化合物的K_(ow)测定,并与软件计算值、摇瓶法(SFM)实验值比较,结果显示该方法准确性更高,且简单快捷。该文提出的采用中性及酸性苯系物建立QSRR模型,通过对结构与性质相似的中药材组分进行RP-HPLC分析,得到各待测组分的保留时间即可获得其K_(ow)值的简便策略,解决了中药组分复杂且难以分离、无法通过SFM测定其K_(ow)值的问题,为通过定量-构效关系(QSAR)模型实现快速预测中药组分的肝肾毒性提供了可靠的K_(ow)数据。     

醛酮化合物结构与保留指数关系的研究

以非氢原子自身及非氢原子之间的关系为分子结构描述符,对35个醛酮类化合物进行了结构表征。采用多元线性回归和偏最小二乘回归的方法建立了该类化合物结构与色谱保留指数之间的关系模型,两模型的复相关系数(R)分别为0.987和0.981,标准偏差(SD)分别为25.259和32.240。采用"留一法"交互检验和外部样本预测的方法对模型的稳健性和预测能力进行了评价,交互检验的复相关系数(RCV)分别为0.981和0.958,标准偏差(SDCV)分别为34.292和39.652;外部预测的复相关系数(Rtest)分别为0.991和0.990,标准偏差(SDtest)分别为25.749和26.776。结果表明所构建的分子结构描述符能够恰当表现该类化合物结构特征,所建模型具有良好的稳健性和预测能力。     

硫色烯并噻唑胺类衍生物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的QSAR模型

基于化学拓扑理论,计算了20种硫色烯并噻唑胺类衍生物分子的电性距离矢量指数(m_t)。经最佳变量子集回归方法建立上述分子对电鳗乙酰胆碱酯酶体外抑制活性(pM)与m_t的最佳三元QSAR模型,其判定系数(R~2)和逐一剔除法交叉验证系数R_(cv)~2依次为0.936和0.850。通过R~2、R_(adj)~2、F、R_(cv)~2、V_(IF)、A_(IC)、F_(IT)等检验,该模型具有令人满意的稳健性和预测能力。依据模型分析硫色烯并噻唑胺类衍生物对电鳗乙酰胆碱酯酶体外抑制的可能机理,其中,氢键起到主要及正向作用,分子疏水性则起次要且为负向作用。     

抗癌性7,8-二烃基-1,3-二氨基吡咯-[3,2-f]喹唑啉定量构效关系研究

用密度泛函理论（DFT）、分子力学（MM+）及统计方法，对一系列抗癌性二氢叶酸还原酶抑制剂－7,8-二烃基-1,3-二氨基吡咯-[3,2-f] 喹唑啉进行定量构效关系（QSAR）研究。通过逐步回归分析建立了基于分子疏水性和立体参数的QSAR方程。得到的最佳QSAR方程只有疏水参数Clog P及Clog P² 两个描述符，但该方程可调控的相关系数平方R²_A 及交叉验证系数平方q² 分别为0.937和0.911，表明所建模型具有很好的统计意义及显著的预报能力。研究结果进一步表明：疏水性是影响该系列化合物抗癌活性的主要因素，化合物的活性与分子疏水参数呈经典的抛物线关系，最佳的Clog P值为4.3。本文QSAR研究结果可为该系列抗癌药物的作用机理分析及分子设计或结构修饰提供有用的理论参考。     

烃基酚类化合物对四膜虫毒性的定量结构-活性相关研究

在B3LYP/6-311G*水平上全优化计算了41个烃基苯酚的量子化学参数,连同取代烃基位置编码参数共同表征有机物的分子结构,应用基于预测的模型变量选择方法(VSMP)选择描述子最佳子集,建立了偶极距(μ)和分子平均极化率(α)与烃基苯酚对梨形四膜虫水生毒性pIGC50 两变量线性QSAR模型,模型的相关系数r为0.9434,均方根误差RMSE为0.2548,LOO交叉验证相关系数Q为0.9170,均方根误差RMSV为0.3066;为检验模型的稳定性和预测能力,将41个样本分作了奇数集和偶数集,分别建立了模型,并用y-Randomization方法对全部样本、奇数集和偶数集所建立的模型进行了检验;建立的奇数集和偶数集模型均满足Tropsha研究小组建议的预测能力标准.     

苯基噻唑衍生物对细胞增殖抑制活性的QSAR模型

基于拓扑化学理论,原子类型电拓扑态指数(E_n)和电性距离矢量(M_k)被用于表征19种苯基噻唑衍生物的化学微环境。采用最佳变量子集回归方法,分别建立上述化合物对HT29(人结肠癌细胞系)、Hela(人宫颈癌细胞系)和Karpas299(人淋巴瘤细胞系)的体外细胞增殖抑制活性(L_i:L_t,L_e,L_a)与E_n和M_k的定量构效关系(QSAR)模型。它们的最佳三元QSAR模型的判定系数(R~2)依次为0. 865、0. 924、0. 937,逐一剔除法交叉验证相关系数(R_(cv)~2)依次为0. 679、0. 898、0. 878。经R_(cv)~2、V_(IF)、F_(IT)、A_(IC)等统计指标检验,该模型具有良好的稳健性及预测能力。结果显示—CH_3、—CH_2—、—NH—、—N=(芳环中)和—OH等分子结构单元直接影响这些化合物的抑制活性。据此提出苯基噻唑衍生物分子与生物受体之间的主要作用是疏水作用、氢键。此与文献[1]的分子对接结果基本一致。     

分子电性距离矢量用于三嗪类化合物的构效关系研究

采用分子电性距离矢量(Molecular Electronegativity Distance Vector,MEDV)表征了三嗪类化合物的分子结构,并运用多元线性回归(Multiple Linear Regression,MLR)建立了该类化合物结构与其发光菌和大型蚤毒性的定量结构-毒性相关(Quanti-tative Structure-Toxicity Relationship,QSTR)模型,同时采用留一法交互检验对所建模型进行了分析和验证,建模计算值的相关系数R分别为0.970和0.952,留一法交互检验预测值的相关系数RLOO分别为0.917和0.921,并进一步阐述了结构与毒性之间的关系。结果表明,三嗪环上π电子离域程度减小有利于毒性增加,侧链N上取代基数目增加,化合物毒性减小。为进一步预测该类化合物的毒性,进行药物筛选提供了有效的理论依据。