一步法合成一系列新型含嘧啶基团的共轭大环化合物

本文利用化合物3,5-二(5-溴-嘧啶基)-1-叔丁基苯(2)与3,5-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-叔丁基苯(3)作为单体在Pd(PPh₃)₄ 催化下,经一步Suzuki交叉偶联反应合成得到一系列新型含嘧啶基团的共轭大环化合物1(1_8mer-1_12mer)。这些化合物的结构均通过₁H NMR和MALDI-TOF mass表征,并利用紫外,荧光光谱对其光学性能进行了初步的研究。实验表明这种一步法可以高效地制备一系列具有不同环大小的共轭大环化合物,这为进一步制备类似的共轭大环化合物提供了新的合成策略。     

新型含嘧啶基团的弯曲型π-共轭化合物的合成

在Pd(0)催化下,5-溴-2-碘嘧啶分别与3,5-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲醚和3,5-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯十二烷基醚经Suzuki-Miyaura交叉偶联反应合成了两种新型的含有嘧啶基团的弯曲型π共轭体系化合物———3,5-二(5-溴-嘧啶基)苯甲醚和3,5-二(5-溴-嘧啶基)苯十二烷基醚(6);6在Ni(cod)2的催化下经聚合反应合成了其二聚体,其结构经1H NMR,13C NMR和EI-MS表征。     

2-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮的合成

异氰酸苯醇和N-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-羟胺(5)反应生成1-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-1-羟基-3-苯基脲(6)。化合物(6)在三乙胺存在下和氯甲酸乙醇反应生成2-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮(1)。     

波生坦的合成工艺改进

以4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-双嘧啶和4-叔丁基苯磺酰胺为原料,经缩合反应制得中间体N-{6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-嘧啶]-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(3);3与乙二醇经缩合反应合成了波生坦(1),总收率81.4%。3经水解反应合成了N-{6-羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-嘧啶]-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(4);4与1,2-二溴乙烷经缩合反应合成了1,2-双{[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺}-乙二醇(5),其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。4和5为波生坦中可能存在的杂质。     

2-苯甲酰基嘧啶类化合物的合成与生物活性

2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物结构经过两次骨架结构优化后得到2-苯甲酰基嘧啶类化合物二次先导结构.在二次先导结构基础上,共设计并合成了36个化合物,所有化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS确认,并进行了室内杀菌活性筛选,对各部位取代基进行了逐次优化.结果表明2-苯甲酰基嘧啶类化合物中R1取代基以2位卤素或烷基取代的苯环或杂环活性最好;中间苯环6位引入氟原子活性保持;嘧啶环4,6位甲氧基取代活性较好,5位甲基取代活性大大降低;羰基被还原为羟基后活性消失.其中2,3-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHl)、2,5-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHn)及N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)-3-氟苯氧基]-N,2-二甲基苯甲酰胺(4AFd)对黄瓜白粉病的杀菌活性与对照样苯菌酮相当.     

N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N′-(1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基)甲酰基(硫)脲的合成及生物活性

利用活性结构拼接原理,将高效杀螨剂吡螨胺分子的吡唑环部分引入酰基(硫)脲化合物中,以1-甲基-3-乙基-4-氯-5-甲酸基吡唑和2-氨基-4,6-二取代嘧啶为起始原料,通过多步反应合成了5种N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N′-(1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基)甲酰基脲和5个N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N′-(1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基)甲酰基硫脲化合物,其化合物结构经IR、1HNMR及元素分析测试技术确证。初步生物活性试验表明,在50mg/L质量浓度下目标化合物的杀螨活性不太理想,但有些化合物具有较好的除草活性,其中化合物Ⅰb、Ⅰc和Ⅰe对稗草主根的生长抑制率大于60%。     

含嘧啶基团的新型亲水性共轭大环化合物的合成

以三乙甘醇单甲醚为原料,制得化合物1和2; 1和2经取代反应制得1-【2-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基】丙氧基-3,5-二溴苯(3)和1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基-3,5-二溴苯(4); 3和4分别与双频那醇合二硼反应制得化合物5和6; 6与5-溴-2-碘嘧啶发生Suzuki-Miyaura交叉偶联反应制得化合物7; 5与7在铂催化下发生Suzuki-Miyaura交叉偶联反应合成了一个新型的共轭大环化合物,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MALDI-TOF-MS表征。     

嘧啶（硫）醚类化合物的合成及除草活性

以2,4-二氯嘧啶为起始物设计并合成了一系列4-芳(硫)氧基-2-氯嘧啶和4-芳氧基-2-二甲氨基嘧啶化合物。利用2,4-二氯嘧啶2个氯原子的活性差异,酚取代嘧啶环上4位氯原子,然后二甲氨基取代2位的氯原子。所合成的化合物均经过了1H NMR和元素分析确证。为了确证酚首先在嘧啶环的4位发生亲核取代反应,用X衍射法测定了化合物3d的单晶结构。初步生物活性测定结果表明,大部分化合物都表现出一定的除草活性,其中化合物7c、7j、7k和7m在1.0×10-4g/mL质量浓度下对油菜的抑制率达到了80%以上。     

新型1-吡啶基-3,5-二甲基-1-氢吡唑类化合物的合成及晶体结构

以卤代吡啶为起始原料与水合肼反应合成肼基吡啶衍生物中间体,该中间体进一步与2,4-戊二酮关环合成了一类新型1-吡啶基-3,5-二甲基吡唑衍生物。对合成目标化合物进行了质谱、核磁表征。并且采用X射线单晶衍射分析方法进一步测定了目标化合物1-(3,5,6-三氯吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1氢吡唑(3f)的晶体结构。     

取代嘧啶化合物的合成和生物活性研究

合成了14个新型取代嘧啶类化合物,结构经质谱、红外光谱、氢核磁共振光谱和元素分析确证.杀虫、杀菌和除草活性测定结果表明,部分化合物具有良好的杀菌活性.在嘧啶环的2-位上导入二甲氨基时表现出杀菌活性,但在嘧啶环的5-位上有甲基取代基时,杀菌活性下降.在嘧啶的4-位导入苯氧基时,显示出良好的杀菌活性,如化合物3b,3c和3e,苯环上的最优取代基是2-硝基-4-三氟甲基.     

新型含嘧啶环结构的1,3,4-噻二唑硫醚类化合物的合成及生物活性

为寻找新型杂环活性化合物,通过活性亚结构拼接方法,以硫脲和乙酰丙酮为起始原料合成4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇,随后经醚化、肼化、环化和苄基化反应,采用微波促进方法合成了15个新型含嘧啶环结构的1,3,4-噻二唑硫醚类化合物.利用~1H NMR,~(13)C NMR,IR,ESI-MS及元素分析对其结构进行了表征确认.生物活性测试结果表明,在50μg/m L浓度下,部分目标化合物对尖孢炭疽菌、枸杞炭疽菌和草莓炭疽菌具有较好的杀菌活性,其中2-(3-氟苄硫基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑(7i)对尖孢炭疽菌和草莓炭疽菌的抑制率分别为79.84%和73.46%;若干化合物还表现出良好的抗杜氏利什曼原虫活性,其中2-(2-氟苄硫基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑(7h)和2-(4-氟苄硫基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑(7j)的IC50分别为21.3和23.6μg/m L.     

2-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1, 2, 4-恶二唑烷-3, 5-二酮的合成

异氰酸苯酯和N-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-羟胺(5)反应生成1-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-1-羟基-3-苯基脲(6)。化合物(6)在三乙胺存在下和氯甲酸乙酯反应生成2-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1, 2, 4-恶二唑烷-3, 5-二酮(1)。     

N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N'-(1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基)甲酰基(硫)脲的合成及生物活性

利用活性结构拼接原理,将高效杀螨剂吡螨胺分子的吡唑环部分引入酰基（硫）脲化合物中,以1-甲基-3-乙基-4-氯-5-甲酸基吡唑和2-氨基-4,6-二取代嘧啶为起始原料,通过多步反应合成了5种N-（4,6-二取代嘧啶-2-基）-N’-（1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基）甲酰基脲和5个N-（4,6-二取代嘧啶-2．基）-N’-（1．甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基）甲酰基硫脲化合物,其化合物结构经IR、^1HNMR及元素分析测试技术确证。初步生物活性试验表明,在50mg／L质量浓度下目标化合物的杀螨活性不太理想,但有些化合物具有较好的除草活性,其中化合物Ib、Ic和Ie对稗草主根的生长抑制率大于60％。     

含取代嘧啶环的戊菊酰基硫脲及其稠环化合物的合成和除草活性测定

合成了5种未见文献报道的N'-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N-3-甲基-2对氯苯基丁酰硫脲(3),并以Br2为氧化剂,进行氧化环化反应,得到5种新的2H-1,2,4-噻二唑并[2,3-a]嘧啶的碳酰亚胺衍生物4.化合物3和4的结构均经IR,1H NMR及元素分析得到确证.初步生物活性测定结果表明,化合物3a有较好的除草活性.     

含嘧啶环的噻吩磺酰脲的合成和除草活性测定

从噻吩出发经4步反应合成了15种含嘧啶的噻吩磺酰脲N’-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-2-噻吩磺酰脲,其中11种为未见文献报道的新化合物.其结构经红外光谱、~1H NMR谱和元素分析证实.初步生物活性试验表明,这类化合物具有较好的除草活性.     

新型吲哚-嘧啶联芳类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（英文）

设计合成了一系列新型的吲哚-嘧啶联芳类化合物,并评估了它们对组蛋白去甲基化酶(LSD1)的抑制活性和5种肿瘤细胞系(MGC-803, PC-3, EC-109, PC-12和MCF-7)的抗增殖活性.探讨了22个新型吲哚-嘧啶联芳类骨架衍生物的主要构效关系.在这些化合物中,1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)乙-1-酮(6i)展示出了潜在的LSD1抑制活性(IC_(50)=1.03μmol/L),而1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(间甲苯胺)乙-1-酮(6c),2-((4-丁基苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6f)和2-((3-氟苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6k)对PC-3细胞显示出潜在的抗肿瘤活性.其中活性最强的化合物6k的对PC-3细胞系IC_(50)值为2.75μmol/L,可作为生物活性片段和开发更有效抗肿瘤药物的靶点化合物.     

N-(2-(腈基(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)苯基)酰胺类衍生物的合成及生物活性

以2-(2-硝基苯基)乙腈及4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶为起始原料,分别经缩合、还原及酰胺化反应合成了6个未见文献报道的N-(2-(腈基(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)苯基)酰胺类衍生物,其结构经1H NMR、MS和元素分析进行了确证。 在150 g/hm2的用量条件下,合成化合物未显示出除草活性。 在200 mg/L浓度下,部分化合物对黄瓜灰霉病及水稻纹枯病表现出一定的抑菌作用,其中化合物4d对水稻纹枯病的抑制率为72.33%。     

杂环光化学——Ⅱ.核酸碱基衍生物与碳-碳叁键光环合加成反应的初步研究

碳-碳双键间的[2 2]光环合加成反应已有大量报道。但是,有关叁键参加的光环合加成反应报道则很少。近年来,核酸碱基及其衍生物的光化学引起了很多学者的兴趣。Itoh等研究了1,3-二甲基脲嘧啶和1,3-二甲基胸腺嘧啶与丁炔二酸二甲酯的光反应,得到了[2 2 2]的环加成产物。樊美公等报道了1,3-二甲基6-氮杂胸腺嘧啶与烯烃的光环合加成反应,确证了该反应发生在激发三线态,并合成了一些含有氮杂环丁烷结构的化合物。本文报道1,3-二甲基脲嘧啶和1,3-二甲基-6-氮杂胸腺嘧啶与丁炔二酸二甲酯和丙炔醇的反应。其中首次实现了碳-碳叁键和碳-氮双键间的光环合加成反应。合成了含有环丁烷、环丁烯、氮杂环丁烯和氮杂环丁烷结构的六个双环化合物和一个四环化合物。     

4, 6-二芳基-2-氨基嘧啶类衍生物的合成与生物活性

合成并表征了5种4,6-二芳基-2-氨基嘧啶类化合物。 测试了它们对大肠肝菌甲硫酰胺肽酶(EcMetAP)的抑制作用及对CXCR4受体的拮抗作用。 发现5种化合物均对EcMetAP酶活有抑制作用,除化合物2外均对CXCR4受体有拮抗作用。 利用FieldTemplater和FieldAlign软件对化合物1～5的上述活性构效关系进行了分析,初步认为化合物的嘧啶环3位N原子及4位取代苯环上若引入给电子基团,可增强这类化合物的EcMetAP酶抑制活性;在嘧啶环2位引入负电性较强的基团取代,改造2个苯环和嘧啶环的4、5、6位Ｃ原子的结构可增强其CXCR4受体拮抗活性。     

3-次苄基6-氟-硫色满酮与3-氨基-1,2,4-三氮唑的环缩合反应研究

本文考察了溶剂、温度、反应时间和7-芳基等对3-次苄基6-氟-硫色满酮与3-氨基-1,2,4-三氮唑的环缩合反应的影响。实验结果表明在环缩合反应中同时生成了并四环的二氢嘧啶和嘧啶。而且高温时,并四环二氢嘧啶可以在没有脱氢剂的条件下直接脱氢生成嘧啶。文中合成的化合物结构经氢核磁共振谱、质谱、元素分析和X-射线单晶衍射确证。并对同时生成并四环二氢嘧啶和嘧啶的环缩合反应的机理进行了探讨。