靶向ERK2抑制剂的活性筛选与机理研究

细胞外信号调节激酶2(Extracellular Signal-Regulated Kinase 2,ERK2)是恶性肿瘤发生、发展过程中的关键激酶,目前还没有靶向ERK2的药物获批上市。本研究旨在获得结构新颖的靶向ERK2小分子抑制剂。通过质粒构建、蛋白表达与体外激酶活性测试,对本实验室构建的北部湾次级代谢产物及化学合成化合物库中的化合物开展生物活性筛选,利用分子对接阐明化合物与ERK2的结合模式及作用机理。试验最终筛选获得6-甲氧基红镰霉素B、异红镰霉素及嘧啶脲类等5个具有较高抑制活性的化合物(统一命名为化合物1-5),其半抑制浓度(IC₅₀)分别为(4.17±1.82)、(13.39±0.93)、(27.85±2.55)、(19.14±1.02)和(8.55±3.72) μmol/L。化合物1-5对ERK2具有抑制活性,它们与ERK2中的LYS-54、MET-108及GLN-105残基形成的氢键是影响两者结合稳定性的关键因素。