含核酸碱基混合脂质体的制备与膜内分子识别

在生物体系DNA中,碱基对间互补形成的基于氢键的分子识别是生命体系的重要特征,近年来,一些含核酸碱基的化合物在非竞争性介质中,也能进行分子选择性识别,一般来说,单体核酸苷在水溶液中不能通过氢键彼此键合,这主要是因为环境水的竞争性使核酸的碱基对间几乎不可能形成氢键,     

N-亚硝基化合物导致DNA股间交联的HPLC-ESI-MS/MS分析

N-亚硝基化合物(NNCs)是一种重要的环境致癌物,它们能够导致DNA股间交联从而诱发癌症.研究表明NNCs经过代谢活化或分解后,最终以乙撑的形式导致DNA互补碱基对成对负性原子之间的共价交联.     

DNA股间交联及与细胞癌变关系的研究进展

癌症是目前全球共同面临的重大公共卫生问题。流行病学研究显示,大约80%～90%的人类癌症是由环境因素诱导产生的,其中又以化学因素占主导地位。化学致癌机理的双区理论认为,环境致癌物经体内代谢生成特定的双官能团烷化剂,从而诱导DNA双链互补碱基对之间的交联并最终引发癌症。目前针对DNA股间交联的检测方法已有不少研究,然而DNA股间交联如何引起细胞癌变的机理仍悬而未决,这也成为人们关注的焦点。本文旨在通过综述近年来对DNA股间交联的研究,从其结构、体内形成过程和检测方法等方面,探讨DNA股间交联与细胞癌变的关系,为环境致癌机理的研究提供思路。     

N-亚硝基化合物结构致癌活性关系的双区理论定量模式辨认

N-亚硝基化合物(NNC)的定量结构致癌活性关系(QSCAR)和模式辨认方法证明:NNC致癌作用的关键步骤,首先是其α碳经重氮盐的烷化作用与链经羟化再代谢成活性酯后,然后在DNA互补碱对间的横向交联。因而,与两烷化中心间的距离为2.80—3.00相接近的β-位烷化,或条件有利时的β-位烷化,是发生交联并强化其致癌作用最有利位置。这是双区理论在NNC的QSCAR上的成功推广,并从而将其约化成在复杂生理条件下的合理结构化学活性关系。根据上述观点,本文对153个已有可靠动物实验数据的亚硝胺、亚硝酰胺等NNC,按五级致癌活性标度进行定量模式辨认,正确判别率高达97％。     

6-烷基鸟嘌呤与DNA碱基间氢键作用的理论研究

用密度泛函B3LYP方法在6-311＋G**基组水平上对鸟嘌呤及顺(cis-)、反式(anti-)-6-烷基鸟嘌呤(O⁶-AlkylG)与DNA碱基(胸腺嘧啶T、胞嘧啶C、腺嘌呤A、鸟嘌呤G)的氢键二聚体结构进行了优化. 在MP2/cc-pVXZ(X＝D,T)// B3LYP/6-311＋G**水平上, 采用完全基组外推方法校正了氢键二聚体的相互作用能, 并用完全均衡校正法(CP)校正了基组重叠误差(BSSE). 在B3LYP/6-311＋G**水平上计算了各氢键碱基对的全电子波函数, 并用分子中的原子理论(AIM)分析了碱基间的弱相互作用. 计算结果显示, 鸟嘌呤6-O烷基化改变了碱基间的氢键作用模式, 使碱基对发生了明显的螺旋桨式扭转和不同程度的位移, 碱基间的电子密度分布和氢键作用能明显减小. O⁶-AlkylG对DNA碱基间的氢键作用是去稳定化的, 去稳定化影响的顺序为GC＞GG＞GA≈GT. 计算结果与文献给出的实验结论基本一致.     

氢键交联超分子聚合物材料：从结构性能到功能应用

高分子材料的大量消耗与持续积累已经在全球范围内造成了严重的环境污染与资源浪费.发展可修复、可循环、可降解和可回收的新一代高分子材料是解决上述挑战的根本途径.基于动态可逆的非共价键将聚合物链段进行交联可以有效地构建这些材料.本专论系统总结了我们课题组在氢键交联超分子聚合物材料方面的系列研究进展.基于多重氢键的协同性与动态性、氢键与动态共价键的协同,以及材料微相结构的调控,发展了系列兼具高强度与高韧性的超分子聚合物材料,实现了材料的修复、循环、降解与回收;不仅突破了非共价交联高分子材料力学性能弱的瓶颈,而且化解了高分子材料强度与韧性的矛盾.相关研究为发展传统高分子材料的可持续替代品提供了新的思路.同时,发展了系列基于氢键交联的功能超分子聚合物材料,展示了其在柔性电子、固态锂电池及水下黏合剂等方面的应用.     

B—DNA分子中互补碱基对G—C、A—T水合作用的研究

本文通过对B—DNA分子中互补碱基对A—T、G—C水合作用的量子化学计算以及最优化处理求得了它们水合作用的最优配位模式。结果表明,当水分子与互补碱基对A—T、G—C共面且水分子与A—T碱基对中胸腺嘧啶(T)杂环上的O_2原子形成氢键以及与G—C碱基对中胞嘧啶(C)杂环上的O_2原子形成氢键时,它们的水合作用具有最稳定的配位模式。     

致癌机理的阐明和高选择性抗癌剂的合成

1979年, 戴乾圜提出的化学致癌机理的双区理论发现: 环境致癌剂均代谢成特定的双官能烷化剂, 并通过诱发DNA互补碱基交联而启动癌变. 戴乾圜当时解释互补碱基交联启动细胞癌变的根源时指出: DNA即基因的突变主要都是由缺乏互补模板的交联的互补碱对所诱发(易于依靠互补模板修复的单个碱基损伤只有远为次要的作用), 而突变的基因借逆转录机制经历潜伏期而引起细胞的深度突变即奇异染色体的产生和细胞的最后癌变. 致癌剂的致突变谱、癌细胞中奇异染色体的结构、逆转录机制在正常细胞中的广泛存在和致癌剂均能诱发DNA股间交联等, 都从实验上证明了双区理论所揭示的上述致癌过程的分子机理. 传统的抗癌剂都是基因毒性的, 即抗癌剂均具有强力的致癌、致畸胎、致不育和致突变的潜力. 作者首次将致癌剂的抗癌药效和基因毒性的差别, 定义为抗癌剂的选择性. 作者发现可以突破抗癌剂的随机筛选和偶然发现的方式, 借双区理论按照理论预想设计高选择性抗癌剂. 实践证明: 抗癌烷化剂本身或代谢后都是双官能烷化剂. 戴乾圜将双官能抗癌烷化剂在DNA碱基之间的交联, 划分为易于修复的股内或股间非互补碱基间的、不具致癌性的良性交联, 和难于修复的互补碱基间的、表现致癌性的恶性交联. 因此双区理论设计高选择性抗癌剂的理论观点认为: 应力求抑制恶性交联而强化良性交联. 在双区理论指导下合成了总称为双区铂系列的铂络合物, 其中一系列顺式二取代苯甲胺合二卤合铂(II)进行了细胞和动物药效学实验. 当时已知的主导性抗癌剂顺铂是癌细胞灭杀率和动物疗效最高的抗癌剂. 但若干双区铂对各种癌细胞的灭杀率均超过了顺铂, 文中援引的四个双区铂系各对小鼠肉瘤S₁₈₀的抑瘤率和小鼠白血病L₁₂₁₀的延寿率均分别超过顺铂, 而其毒性均远较顺铂为低. 毒性远低于顺铂而实验动物疗效超过顺铂的药物, 至今尚未见有其他实例. 根据双区理论和群论的预想设计, 对碳铂(卡铂)作了增加一个CH₂的最小结构修饰, 合成了新化合物顺式-二氨合环戊烷-1,1-二羧酸根合铂(II), 命名为铭铂. 铭铂的水溶性较碳铂高一倍, 油溶性远高于碳铂, 动物急性毒性较碳铂低一倍, 对快速生长的腹水型动物瘤株的疗效, 显著性地高于碳铂. 双区理论预想设计的铭铂的低基因毒性得到了实验的证明, 铭铂以对TA 102株回复突变度量的基因毒性较顺铂低200倍, 较碳铂低10倍, 对所有受试妊褥母鼠的子代均没有致畸胎作用. 铭铂用于临床以后, 世界上第一个按照预想合成的高选择性抗癌剂将在癌化疗上显示何等的效果, 则将拭目以待. 此外, 借双区理论解释了近来抗癌铂络合物的若干经验性研究, 并试行从选择性的角度予以评介.     

均苯四甲酸与对羟基吡啶超分子聚合物的制备

超分子聚合物(supramolecular polymer)是指单体单元间依靠可逆和高度取向的非共价作用力结合的、在溶液或本体中表现出聚合物特性的一类特殊聚合物[1].其中,氢键结合超分子聚合物因氢键的高度取向性及丰富的结合形式而具有特殊结构与性能,已成为近期关注的热点[2~4].文献中报道的氢键结合超分子聚合物主要有多重氢键结合和基于羧基与吡啶基的氢键结合(其键能可达45kJ·mol-1[5])两类,它们均可表现出和传统聚合物诸多类似的性质,诸如高的溶液粘度、形成凝胶、具有弹性等,同时其结构和性能又随温度等环境条件的变化而发生可逆变化,使得这类…     

二价HIV-1融合抑制剂的设计、合成与活性评价

针对人免疫缺陷病毒跨膜糖蛋白(HIV-1 gp41)N末端重复序列靶标设计二价融合抑制剂, 以C肽为模板, 通过共价交联形成类似发夹结构的相互平行的2条肽链, 研究了二价C肽分子不同连接位点与不同连接臂对抗HIV融合活性的影响. 细胞-细胞融合活性测试表明, 与单价分子相比, 所设计的基于N末端交联的C34或T20的二价分子在前体共价交联后, 活性明显提升. 基于C34或T20的N末端与C末端均存在发生协同效应的可能性, 在C34的N末端设计中β-丙氨酸为最适连接臂, 而在C末端的设计中C34C的融合活性提高最大. 单价分子CβAC34经过氧化形成二硫键连接的二价分子BiCβAC34, 融合活性从43.7 nmol/L提高到6.4 nmol/L, 表明二价抑制剂中2条C肽链间具有良好的协同效应. 本文结果表明, 针对gp41靶标设计的二价融合抑制剂能够相互协同.     

米托蒽醌与B-DNA相互作用的分子模拟

针对嵌插型抗癌药物米托蒽醌(mitoxantrone,MTX)同B-DNA间作用模式的争议,采用分子模拟方法研究了米托蒽醌分子与B-DNA分子的相互作用.结果表明:米托蒽醌分子插入到B-DNA中有大小沟选择性及碱基对特异性,更倾向从小沟方向插入到DNA分子中;对5'-CG碱基对有特异性识别.通过详细能量项的分析,揭示了米托蒽醌插入DNA分子的驱动力及对碱基的特异性识别作用主要是空间相互作用特别是静电相互作用.在最佳作用位点复合物的构象分析则表明蒽醌环只有一部分插入碱基对中,侧链在小沟中延磷酸基骨架以3'-5'方向伸展,并通过静电作用进一步增强米托蒽醌与B-DNA的结合.     

对称二烷基亚硝胺第二活性区对DNA烷化作用机理的AM1研究

多年来的实验结果表明,多数亚硝基化合物(NCC)是明显致癌的,有些是强烈致癌的。NCC是一种间接致癌剂,需要通过代谢而发挥致癌作用。一般认为NCC在混合功能氧化酶作用下经代谢α-位羟基化,脱去一侧烃基形成具有亲电活性中心的烷基重 氮化合物作为"最终致癌剂"并烷化DNA而引发癌症^[1]。但是单纯用α-位代谢的活性未能满意地解释NCC的结构变化对其致癌活性的影响。我们实验室将"双区理论"的观点应用于NCC致癌机理的研究,提出了NCC经代谢形成具有两个亲电活性中心的最终致癌剂,在DNA互补碱基对间形成横向交联而发挥致癌作用的观点,用模式识别方法对153种当时已有动物致癌活性试验数据的NCC进行5级致癌强度分类,得到了判对率为97.3%的良好一致性。并且提出,在单氧酶作用下,NCC羟基化的β-位或有邻基参与作用的γ-位可以作为第二个亲电活性中心^[2-3]。这一观点不仅在结构致癌活性关系研究中发挥了重要作用,而且正在被越来越多的实验结果所证实^[4]。     

多重氢键超分子聚合物

超分子聚合物是通过单体单元间的可逆非共价作用(包括氢键、π-π相互作用和金属配位作用等)形成的,由于非共价键的方向性和强度,这类聚合物显示了许多有趣的功能,例如刺激响应性和纳米结构自组装.本文总结了近三年来多重氢键超分子聚合物在改善聚合物性能、形成复杂分子构造、自组装纳米结构等方面的作用,并对超分子聚合物的应用进行了展...     

含甲氧基偶氮苯液晶基元超分子的相行为研究

氢键是分子聚集和识别过程中的重要相互作用,利用分子间氢键,可设计并制备各种超分子体系材料,1989年,Kato等报道了吡啶基和羧酸基通过分子间氢键相互作用形成扩展液晶基元,得到了液晶稳定性增强的超分子液晶复合体系及侧链超分子液晶聚合物;同时,Lehn等报道了带脲嘧啶基和2,6-二酰胺吡啶基两种互补官能团的分子通过三重氢键缔合形成的主链超分子液晶。从此,迅速而广泛的开展利用氢键组装的超分子液晶体系的研究,并已组装合成出低分子型、     

基于横向分子间氢键的棒-线型分子自组装研究进展

棒-线(Rod-Coil)型分子的合成及其自组装行为研究是当前超分子材料研究领域的重要研究方向. 与传统的柔性(Coil-Coil)型嵌段聚合物和Rod-Coil型嵌段聚合物相比, Rod-Coil型分子表现出不同的相行为、自组织特性和微结构, 可以自组装形成多种纳米结构. 研究结果显示, 横向分子间氢键是Rod-Coil型分子自组装形成液晶相和(或)有机凝胶等自组装体的主要驱动力. 主要介绍目前文献报道的横向分子间氢键驱动下的Rod-Coil型分子自组装.     

DNA与生物碱类化合物非共价作用的负离子电喷雾质谱研究(Ⅰ)

目前,临床上使用的许多抗病毒药物均是通过与DNA,RNA发生相互作用破坏其结构,进而影响基因调控与表达的功能,表现出抗病毒活性。因此,核酸与药物分子相互作用的研究对阐述抗病毒药物的作用机理,以及对药物的体外筛选都具有重要的意义．电喷雾电离质谱作为一种软电离手段,可将溶液中生物分子与药物分子的非共价复合物转为气相进行分析,再现其生理状态,使其成为分子水平上进行药物筛选的最佳方法和在分子水平上筛选中药抗病毒活性成分的理想工具,本文选择合成了与SARS病毒相关的DNA片段作为抗病毒药物筛选的靶分子,用电喷雾质谱技术,通过对靶分子与5种生物碱的非共价复合作用,探讨了生物质谱方法用于药物筛选的可行性。     

溴化乙锭对B-DNA碱基对特异性识别的分子模拟研究

溴化乙锭是一种常用的DNA荧光探针, 其作用机制是通过插入作用与DNA分子形成稳定的复合物. 分子模拟显示, 溴化乙锭插入碱基对过程中有大小沟选择性, 对结合能的统计分析发现, 溴化乙锭分子更倾向从小沟方向插入到DNA分子中. 由溴化乙锭从小沟方向插入不同碱基对的结合能考察发现, 溴化乙锭对DNA碱基对有特异性识别, 并且与CA碱基对结合能最强. 对溴化乙锭插入DNA分子的驱动力和序列特异性识别的作用力分析, 揭示溴化乙锭插入DNA分子的驱动力和碱基对的特异性识别均以静电作用为主.     

二氢键

讨论二氢键的特征、本质与类型,化学环境对二氢键的影响以及二氢键的应用。二氢键是具有不同电性的以氢原子为端梢原子的σ键之间的相互吸引作用,二氢键具有饱和性和方向性,某些二氢键的强度与常规氢键相当。二氢键的本质主要为静电引力,有时具有弱的共价成分。二氢键可存在于分子间和分子内,按结构可分为简单二氢键和分叉二氢键两种情况。二氢键能影响物质的结构、反应性及选择性,在催化和晶体工程等领域具有潜在的应用背景。     

基于非共价镊合作用的线形超分子聚合物

基于"镊合导向自组装"策略构筑超分子聚合物,可实现电子给受体基元在组装体层次的精确排列,设计并制备了基于三联吡啶铂(Ⅱ)炔分子镊子主体的AA型单体分子,以及基于芘客体的BB型单体分子.通过在芘客体上引入酰胺基元,在非共价镊合过程中可产生分子间NH―N氢键作用.通过氢键和供受体相互作用力的高效协同,显著提高了非共价镊合体系的结合强度,其结合常数可达到(3.58±0.01)×105(mol/L)?1,相比于未取代芘客体,其结合强度呈现出2个数量级的显著提高.在此基础之上,对AA、BB型单体分子的超分子聚合行为展开了深入的研究.结合实验及理论计算,证实在高浓度状态下,两单体分子通过自组装可获得具有高分子量特征的线形超分子聚合物.同时,考察了超分子聚合物的动态可逆性,通过温度的改变及链终止剂的加入,可实现超分子聚合物的可逆自/解组装过程.     

痂囊腔菌素A分子构型和分子内氢键的理论研究

用半经验量子化学AM1方法对天然苝醌化合物痂囊腔菌素A(EA)的分子构型和分子内氢键进行了研究;从EA可能的64种构型中选择16种进行了计算.结果表明,EA的X射线晶体结构对应的构型是II型左旋(A)a,a型(II-L-A-a,a);小的生成热差值可以使得异构体间的转换容易进行,有利于发生分子内质子传递.尽管采用AM1方法计算得到的EA各种构象的平面性有所差别,但都很接近晶体的平面性.此外,EA分子内氢键键能的平均值为22.9kJ/mol;II型的氢键键能比I型的大,(9,10)位的氢键键能比(3,4)位的大;EA的平面性是由苝醌环上的侧链取代所决定,而与分子内是否存在氢键无关.