石胆酸类似物的设计、合成及其蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是体内胰岛素信号通路的负调控因子,被视为治疗糖尿病的潜在靶标.甾体类天然产物石胆酸3(LCA)具有较好的PTP1B抑制活性.为了提供石胆酸衍生合成多样性的基本骨架,并探讨甾环上特定位点(3,4,5,6及23位)取代基及其构型与PTP1B抑制活性的关系,设计并合成了一组石胆酸类似物.PTP1B抑制活性测试结果显示,3β-羟基胆烷-4-烯酸(17)和4,4-二甲基-3β-羟基-5-烯-胆烷酸(19)对PTP1B的抑制活性均比石胆酸有所提高,分别达到(8.50±1.21)和(6.27±1.03)μmol·L-1.此外,通过计算机模拟对接阐明了两个化合物与酶的可能结合方式.为进一步研究PTP1B抑制剂提供了新的骨架化合物及有价值的构效关系信息.     

吲哚丙基-1,3,4-噁二唑衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性研究

以吲哚丁酸为原料,通过酯化、酰肼化、环化、取代四步反应得到了一系列吲哚丙基-1,3,4-噁二唑衍生物.对所合成的目标化合物进行了抗蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)活性测试,发现其中5个化合物具有明显的体外抗PTP1B活性,其中化合物5g活性最强,其IC_(50)为6.74μg·mL~(-1).该系列化合物是首次报道的具有PTP1B抑制活性的吲哚烷基-噁二唑衍生物.     

4-苯基-1,3-硒唑衍生物的合成及其对蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP1B)是抗糖尿病治疗的重要靶点,因此创制活性优良的PTP1B抑制剂具有重要意义。 本文设计并合成了11个含1,3-硒唑和1,2,4-三唑活性组块新型结构目标分子(ZLXZ1-ZLXZ11),并利用傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)、核磁共振波谱仪(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等对其进行了结构表征。 首先选择ZLXZ1和ZLXZ11在MOE 2015.10程序上,与PTP1B进行分子对接模拟,结果表明,在ZLXZ1分子中硒唑环上的硒原子与PTP1B中副催化位点Tyr46、Ala217、Lys120和Asp 48分别形成了π-H作用和氢键作用。 在ZLXZ11分子中硒唑上的硒原子与PTP1B中Asp181、Arg221和Asp48形成了氢键作用。 在分子对接模拟的基础上,测试了11个目标分子的抑制活性,结果表明,所有目标分子的抑制率均在87.02%以上,其中3个目标分子PTP1B抑制活性高于阳性参照物齐墩果酸,抑制活性优良,有望成为潜在的PTP1B抑制剂。     

新型异噁唑衍生物的合成及其抗菌活性

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基苯基)]异噁唑啉与氯乙酰氯反应制得中间体5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(4-氯乙酰基-1-哌嗪基苯基)]异噁唑啉(2);2与取代哌嗪或取代六氢吡啶反应合成了15个新型的异噁唑类衍生物(4a～4o),其结构经1H NMR和FAB-MS表征。初步的生物活性测试结果表明,4a～4o对金黄色葡萄球菌、藤黄八叠球菌、绿脓假单胞菌和肺炎克雷伯杆菌均有一定的抗菌活性。     

新型石胆酸-3-肟酯衍生物及其蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是治疗糖尿病的潜在靶标.内源性甾体化合物石胆酸具有温和的PTP1B抑制活性.将石胆酸3-OH氧化后,进一步修饰得到含有肉桂酸片段的石胆酸肟酯类衍生物,并通过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS鉴定其结构.生物活性筛选结果表明:所得目标化合物多数具有较强的PTP1B抑制活性,其中化合物12b的IC_(50)达到0.79μmol·L~(-1),是先导化合物石胆酸活性的15倍左右,同时该化合物对高度同源的T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)的选择性达到4倍左右.     

含苯并噁唑的L-酪氨酸衍生物的合成

从L-酪氨酸乙酯出发,经氨基保护、硝化、还原反应制得3-氨基-L-酪氨酸乙酯(4);4与苯甲醛或取代苯甲醛完成环化反应,合成了6个新的含苯并噁唑的L-酪氨酸衍生物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和元素分析表征.     

含羧基或酯基的N-甲基异噁唑啉盐的合成及其对细胞分裂周期25B磷酸酯酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1的体外抗癌活性

以硫酸二甲酯作为N-甲基化试剂,与相应的异噁唑啉1a～1g或3a～3g反应,并在盐酸中以三氯化铁作为阴离子交换试剂,合成了14个未见文献报道的2-甲基-3-乙氧基羰基-5-芳基-3a,6a-二氢-4,6-二氧代氮杂茂并[3',4'-d]异噁唑四氯化铁酸盐衍生物2a～2g和2-甲基-3-羧基-5-芳基-3a,6a-二氢-4,6-二氧代氮杂茂并[3',4'-d]异噁唑四氯化铁酸盐衍生物4a～4g,其结构经~1H NMR,IR和元素分析确证,并进行了初步药物活性筛选.化合物2和4显示了不同程度的抗癌活性.体外抗癌活性试验表明,当样品浓度为20μg/m L时,化合物2a～2g和4a～4g对细胞分裂周期25B磷酸酯酶(Cdc25B)的抑制率分别在97.32%～99.94%之间和97.45%～99.92%之间.化合物2a～2g和4d～4g对含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1(SHP1)具有良好的抑制活性,其抑制率分别在52.18%～97.15%和86.66%～99.45%之间.只有4a～4c的抑制率在15.21%～47.11%之间(IC500.5μmol/L).在此基础上,初步讨论了该类化合物的构效关系.     

新型含取代异噁唑结构的吡唑酰胺类衍生物的合成及其生物活性研究

为了从吡唑类化合物中寻找具有新的活性物质,利用亚结构拼接原理,设计合成了一系列新型含取代异噁唑结构的吡唑酰胺类衍生物.利用1H NMR、13C NMR和元素分析对标题化合物的结构进行了表征.初步的生物活性测试结果表明,部分目标化合物具有较好的杀虫活性.在测试浓度为500μg/m L时,部分化合物对粘虫的防效为60%~100%,对蚜虫的杀死率分别为50%~100%.另外,部分化合物对Hep G2细胞显示出较好的抗肿瘤活性,其IC50值为14.2~18.9μmol/L.     

新型含异噁唑环1,3,4-噁二唑啉衍生物的合成

以N-羟基-4-甲氧基苯甲醛肟氯化物为原料,经两步反应制得3-对甲氧基苯基-5-甲基-异噁唑-4-甲酰肼(3);3依次经缩合和环合反应合成了一系列新型的2-芳基3-乙酰基-5-(3-对甲氧基苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-Δ4-1,3,4-噁二唑啉衍生物,其结构经~1H NMR,13C NMR,IR,MS(EI)和元素分析表征。     

多取代异噁唑类化合物的合成

异噁唑是一类具有独特化学结构的杂环类化合物,具有广泛的生物活性和药物活性,在医药、农药以及有机合成等方面具有非常广泛的应用前景。目前,对该类化合物的合成与生物活性的研究是合成化学研究热点之一。本论文主要是由α-烷硫亚甲基-β-肟类化合物和氢氧化钾在DMF溶剂中合成了一系列多取代异噁唑类化合物,通过~1H NMR,~(13)C NMR和ESI-MS(ESI-TOF)对所得化合物结构进行了表征。以2a的合成为例,对反应条件进行了优化,结果表明:在最优化化条件[(1a)1 mmol,氢氧化钾2 mmol,DMF 5 mL,80℃条件下,反应20 h],2a产率91%。并对该反应机理进行了探讨。该合成方法具有操作简单,条件温和以及产率高等特点。     

含嘧啶、苯并噻唑基团的异噁唑衍生物的合成及抗菌活性研究

以4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、3-溴丙炔和取代苯甲醛肟为原料,经过亲核取代和Click反应,设计合成了16个含嘧啶、苯并噻唑结构的新型异噁唑衍生物,其收率为21～86%。目标化合物均经过NMR、IR、及HRMS等现代分析方法进行了结构表征,并对化合物进行了体外抗菌活性测试。结果表明其中6个化合物(5b,5d,6b～6h)在浓度为4ug·mL^-1时对所测试的大肠杆菌具有明显的抑制活性,5个化合物(5b～5d,5f,6g)在浓度为16ug·mL^-1时对所测试的金黄色葡萄球菌有一定的抑制活性,但它们的抑菌活性都低于同浓度下阿莫西林的抑菌活性。该类化合物的合成方法具有反应操作简单和反应条件温和的优点。     

芳酰胺类衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制活性研究

为拓展含串联二芳酰胺结构的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂的化学空间,将其中的联苯二胺结构单元简化为芳基酰胺结构单元,设计并合成了18个芳酰胺类化合物.活性测试结果表明,部分芳酰胺衍生物对PTP1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)显示了一定强度的抑制活性.其中化合物3c[IC_(50)=(5.13±0.21)μmol/L]对PTP1B显示了中等强度的抑制活性,并且对其他亚型[T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和SHP2]显示了一定的选择性.有意思的是,化合物12对SHP2显示了中等强度的抑制活性[IC50=(7.47±1.26)μmol/L],对PTP1B、TCPTP以及SHP1显示了2倍的选择性,为发现新型选择性SHP2抑制剂提供了新的骨架类型.     

桑叶多糖SJB的结构分析和蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B抑制活性

通过DEAE-纤维素和凝胶过滤柱色谱对桑叶碱提粗多糖进行分级分离, 获得均一多糖SJB, 进行结构鉴定. 采用蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B体外模型对SJB进行降血糖活性测定. 结果表明: SJB的相对分子质量为5.4×104, 由鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖、半乳糖、半乳糖醛酸组成的酸性杂多糖; 主链由1,2-、1,2,4-连接的鼠李糖和1,4-、1,3,4-连接的半乳糖醛酸组成; 侧链包括末端、1,5-、1,3,5-连接的阿拉伯糖; 末端、1,4-连接的葡萄糖以及末端、1,3-、1,4-、1,6-连接的半乳糖, 主要通过鼠李糖的O4位和半乳糖醛酸的O3位与主链相连. 该多糖为首次从桑叶中获得的酸性杂多糖. 20 μg/mL SJB对PTP1B的抑制率为31.7%.     

新型含咔唑环芳氨基乙酰腙衍生物的合成及其蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性评价

为寻找新型蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTPlB)抑制剂,设计并合成了一系列新型含咔唑环芳氨基乙酰腙衍生物.其结构和构型用IR、1H NMR、13C NMR和2D NMR(包括1H-1H COSY、1H-13C HMBC和NOESY)谱及元素分析进行了确证.通过对PTPlB抑制活性的测试发现,目标化合物对PTPlB有较强的...     

含苯并咪唑和异噁唑结构席夫碱的合成及其抑菌活性

根据活性亚结构拼接原理,以取代苯甲醛、盐酸羟胺、N-氯代丁二酰亚胺和2-苯并咪唑基乙腈等为原料,经肟化、氯代、环化及缩合反应,合成了一系列新型的含苯并咪唑和异噁唑结构的席夫碱化合物(5a~5h),收率60%~75%,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR,IR和HR-MS表征。采用菌丝生长速率法测试了化合物对番茄灰霉菌和生菜菌核菌的抑菌活性。结果表明:在用药量为100μg·m ~(-1)时,苯环上含有氟原子或甲氧基的席夫碱(5c,5d和5e)对生菜菌核菌显示出较好的活性,抑制率为71.3%~76.1%。     

新型含吡唑基异噁唑衍生物的合成与表征

以查尔酮4和取代的α-氯代吡唑甲醛肟3为原料,通过1,3-偶极环加成反应得到了16种新型的含吡唑基异噁唑衍生物,方法简单可行.化合物4,5-二氢-3-(1-苯基-3-甲基-5-取代-4-基)-5-芳基-4-芳酰基异噁唑啉(5)的结构经过IR,1HNMR,MS及元素分析确证.并利用单晶X射线衍射法测定了5g晶体结构.     

含氟苯并异噁唑衍生物的合成及活性研究

以2,4-二甲氧基苯胺为起始原料,通过乙酰化保护合成N-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰胺(2),经傅克反应合成N-(4-羟基-2-甲氧基-5-丙酰基苯基)乙酰胺(3),3再与盐酸羟胺反应生成N-(4-羟基-5-(1-(羟基亚氨基)丙基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺(4),4在DMF-DMA作用下生成N-(3-乙基-6-甲氧基...     

3,5-二取代的异噁唑啉类衍生物的合成及杀菌活性研究

取代苯甲醛与盐酸羟胺反应生成取代苯甲醛肟,经氯代得到相应的氯代苯甲醛肟,再和N-乙烯基吡咯烷酮、2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶等进行1,3-偶极环加成反应,合成了15个未见报道的异噁唑啉类化合物.其结构经过1H NMR,13C NMR及高分辨质谱表征.初步的生物活性测试结果表明,目标化合物3b对黄瓜灰霉表现出了很好的防效,化合物3c对番茄早疫、花生褐斑和油菜菌核表现出了很好的防效,化合物3e~3o对花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、辣椒疫霉、油菜菌核、水稻纹枯等7种真菌具有很好的防效,表现出了广谱的抑菌活性.     

新型含异噁唑单元的吡唑酰胺类衍生物的合成及杀虫活性

运用活性亚结构拼接的原理,以杀虫剂氯虫苯甲酰胺为先导结构,引入异噁唑环单元,合成了16个含异噁唑环取代的新型吡唑酰胺化合物,采用¹H NMR、¹³C NMR、元素分析等方法对其目标物的结构进行了表征.初步生物活性测试数据显示,大多数化合物在500μg/m L浓度下对粘虫呈现出100%的杀死率.其中3个化合物在100μg/m L浓度下对粘虫的杀死率达80%～100%,在浓度降至20μg/m L时,3个化合物对粘虫仍表现出40%～50%的杀虫活性.3个化合物在500μg/m L浓度下对蚜虫显示出100%的杀虫效果,在100μg/m L浓度下对蚜虫仍有70%～100%的杀虫活性.另外2个化合物在500μg/m L时对朱砂叶螨的防效为90%～100%.     

含3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮结构查尔酮衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,已成为治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标.为了寻找非磷酸酯类PTP1B抑制剂,设计、合成了一系列含3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮结构的新型查尔酮衍生物,并对化合物进行了PTP1B抑制活性测定.结果显示,所有化合物对PTP1B均显示出较强的抑制活性,其中化合物(E)-6-{4-[3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苄氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4e)和(E)-6-{4-[3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苄氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4i)活性最佳,IC50分别为(4.64±0.38)和(4.36±0.41)μmol/L.