2-[4-取代苯基-2-氧-3-酰氨基-1-吖丁啶基]-2-苯基乙酸类化合物的合成

用叠氮钠和D-苯基甘氨酸为原料合成了2-[4-取代苯基-2-氧-3-酰氨基-1-吖啶基]-2-苯基乙酸类化合物. 在叠氮乙酰氯和亚胺化合物在三乙胺存在下在-78℃时进行环缩合反应, 可导致立体专一性合成顺-甲基-2-(4-取代苯基-2-酮-3-叠氮-1-吖啶基)-2-苯基乙酸, 催化氢化或硫化氢可减少叠氮基和得到氨基β-内酰胺后者被酰化生成α-酰氨基-β-内酰胺, 在温和碱性条件下选择性地氢化酯基既不会影响β-内酰胺环, 又不全影响酰胺侧链. 合成了二十个标题化合物, 其中九个被表明对β-内酰胺酶有抑制活性.     

D-脯氨酸催化的(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸衍生物的合成

报道了一条合成(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸(Ahppa)衍生物的新路线。以氨基保护的L-苯丙氨酸为起始原料,依次经Weinreb胺缩合、还原、aldol缩合及溴仿4步反应合成了3个Ahppa衍生物,总收率5.8%~6.7%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和ESI-MS确证。对反应条件进行了探讨,结果表明：催化剂D-脯氨酸用量对反应收率影响不大,对立体选择性影响较大;氨基上保护基体积较大有利于提高反应立体选择性。     

(+)-(1S,7aS)-1-羟基-7a-甲基-茚满-4-烯-5-酮的合成及其烷基化反应研究

以2-甲基-2-(3-丁酮)环戊烷-1,3-二酮为原料,经环合和还原反应合成了手性(+)-(1S,7aS)-1-羟基-7a-甲基-茚满-4-烯-5-酮(3);3在其羟基未进行保护情况下与不同芳香侧链进行α,β-不饱和酮的α-位烷基化反应,制备了5个3的衍生物,其结构经1H NMR确证。     

(S)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]戊醛的合成

以L-谷氨酸为起始原料,经重氮化、羧基还原、羟基保护、内酯还原、脱保护基及氧化等7步反应合成了Goniothalalmin类似物的关键中间体——(S)-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]戊醛(8),总收率12%。8为新化合物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HR-MS表征。     

(R)-(＋)-5-甲基-5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-2,4-噁唑烷二酮的合成及其绝对构型的确定

以(S)-(－)-1-苯乙胺为拆分剂对外消旋的α-羟基酸进行拆分, 得到手性α-羟基酯4, 再与尿素合环、脱甲基保护, 得到关键的手性中间体(R)-(＋)-5-甲基-5-(4-羟基苄基)-2,4-噁唑烷二酮(6). 将化合物6与甲磺酸酯(8)缩合即得具有全新化学结构的标题化合物9 (ee值100%), 其结构经1 H NMR和HRMS确证. 根据拆分盐3的单晶X射线衍射分析结果及由α-羟基酯4与尿素合环生成噁唑烷二酮的反应机理, 确定标题化合物9的绝对构型为R.     

新型含2-苯基-1,2,3-三唑基的1,5-苯并硫氮杂革及其β-内酰胺衍生物的合成

α,β-不饱和酮(1a～1e)与邻氨基苯硫酚反应,得到含2-苯基-1,2,3-三唑基的1,5-苯并硫氮杂革(2a～2e),然后以其为原料与烯酮"现场"进行[2+2]环加成,合成出一系列含2-苯基-1,2,3-三唑基的β-内酰胺并合的1,5-苯并硫氮杂革衍生物(3a～3j).产物经1H NMR,IR,元素分析及MS加以确证.     

氨基酸及多肽合成的研究——Ⅱ.δ-巯基正缬氨酸及其衍生物的合成

1.应用草酸乙酯法合成δ-巯基正缬氨酸及其衍生物,证实此法适用于ω-巯基-α-氨基羧酸的合成. 2.借δ-苄巯基戊酸及δ-苄巯基-α-乙酰氨基戊酸的合成探讨苄硫醇对烯丙基的加成反应.     

螺环倍半萜(±)-茅苍术醇和(±)-沉香螺醇的改进合成

以2,4-二氧代戊酸甲酯(1)和1,5-二甲基-6-亚甲基环己烯(2)为原料,通过[2+2]光环加成和retro-Benzilicacid重排,合成了具有螺[4,5]癸烷结构的岩兰烷基本碳架的化合物3.用锌粉选择还原五元环上碳碳双键得螺环二酮(4),对环外羰基实施保护并将环上酮基转化为亚甲基得到重要的合成前体6,经与甲基溴化镁的格氏反应生成混合的标题化合物.利用羟基和异氰酸苯酯的反应生成一对N-苯基氨基甲酸酯异构体(12),二者分离后经四氢铝锂还原,完成了螺环倍半萜(±)-茅苍术醇和(±)-沉香螺醇的全合成.     

(2S,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷的合成

以(S)-苯丙氨酸为原料,经氨基保护、与对硝基苯酚成酯后与硫叶立德反应制得(S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁酮(3);3经Meerwein-Poondrf-Verley还原、环合等反应合成了HIV-1蛋白酶抑制剂的关键中单体——(2S,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷,总收率约45%,其结构经1H NMR和MS确证。     

一种新的合成12-氧代-1,15-十五内酰胺的方法

设计了一种新的合成12-氧代-1,15-十五内酰胺(4)的方法, 即以α-硝基环十二酮(1)为原料, 经与丙烯腈的Michael加成, 氰基选择性还原为氨基后扩环, 再经Nef反应合成了4, 总收率为28%.     

特拉匹韦关键中间体{(1S,3AR,6AS)-八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸}的合成

设计了一条合成特拉匹韦重要中间体(1S,3AR,6AS)-八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸(8)的新路线。以4-甲基-5-咪唑基乙醇为原料,经N-烃化、串联加成环化、羰基还原、氨基保护和酯水解等8步反应合成8,总收率24.7%,其结构经1H NMR和MS确证。     

S-烃基-1-烃基-3-[4-(5-取代苯并咪唑-2-巯基)苯基]异硫脲的合成及生物活性

以 5 甲氧基 (或氯 ) 2 巯基苯并咪唑 ( 1)为原料 ,经缩合和还原得到 5 甲氧基 (或氯 ) 2 ( 4 氨基苯硫基 )苯并咪唑 ( 3 ) ,再与异硫氰酸烃基酯反应得到取代硫脲 4,最后与卤代烃反应得到 12个新的S 烃基 1 烃基 3 [4 ( 5 甲氧基 (或氯 )苯并咪唑 2 巯基 )苯基 ]异硫脲化合物 5 .其结构经IR ,1 HNMR ,MS及元素分析确证 .初步的药理试验表明 ,12个目标化合物的iNOS抑制活性均强于阳性对照药氨基胍     

新型含亲水基的噻唑烷-4-酮衍生物的合成及HIV逆转录酶抑制活性

在微波辐射条件下合成了系列C-2或N-3位含酯基的噻唑烷-4-酮衍生物,经水解或还原得到含亲水基如羧基、羟基的衍生物.化合物通过艾滋病毒逆转酶(HIV-RT)试剂盒(比色法)评价了其酶抑制活性.活性结果表明,部分化合物如8a,8b,9a,9b和14c能有效地抑制HIV逆转酶的活性.其中在N-3嘧啶环5位连有乙基的化合物8a和9a的活性最高,IC50值分别为3.02和3.06μmol·L-1.构效关系表明亲水性基团的引入对HIV逆转录酶抑制活性影响不大,而N-3位嘧啶基更有利于噻唑烷-4-酮抗HIV活性.     

微波作用下1,5-苯并硫氮杂[卓]-α-氨基-β-内酰胺衍生物的合成及晶体结构

甘氨酸N-端保护试剂邻苯二甲酰亚胺乙酰氯、1,5-苯并硫氮杂在三乙胺的存在下,用微波辐射合成了5个1,5-苯并硫氮杂 -α-氨基-β-内酰胺衍生物,反应在6min内完成,产率较为满意.X射线衍射分析确定了产物的立体结构.结果表明,微波辐射下的反应为立体专一性反应,β-内酰胺环上的两个取代基位于环的同侧为顺式.     

(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸的合成

价廉易得的L-亮氨酸先以苄基同时保护氨基及羧基得(S)-2-(二苄胺基)-4-甲基戊酸苄酯,进而在碱性条件下与乙腈发生亲核取代反应得(S)-4-(二苄胺基)-6-甲基-3-氧代庚腈,再经硼氢化钠选择性还原羰基得(3S,4S)-4-(二苄胺基)-3-羟基-6-甲基庚腈,用双氧水氧化得(3S,4S)-4-(二苄胺基)-3-羟基-6-甲基庚酸,最后在Pd(OH)2/C-H2作用下脱掉苄基得到(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸,即(3S,4S)-statine。整个合成路线总产率为33.6%。     

由氨基酸衍生α-重氮膦酸酯不对称合成β-氨基膦酸酯衍生物反应研究

以(S)-二烷氧基[1-重氮-2-(1,3-二氧化异吲哚酮-2)烷基]膦酸酯为原料,以5%Pd/C为催化剂,冰乙酸为添加剂,在异丙醇中发生氢化还原反应,成功制得(S)-二烷基-[2-(1,3-二氧化异吲哚酮-2)烷基]膦酸酯,即手性β-氨基膦酸酯衍生物.产物通过1H NMR、13C NMR、31P NMR和HRMS进行结构表征,产物的对映选择性ee值为95%,开发了一种以天然氨基酸为原料不对称合成β-氨基膦酸酯衍生物的新方法.     

沙库必曲中间体(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(联苯-4-基)丙醇的合成

采用D-酪氨酸衍生物为原料,与苯磺酰氯反应制得叔丁氧羰基保护的D-苯丙氨醇苯磺酸酯,经还原,再在5 mol% N-杂环卡宾(NHC)钯催化剂(IMes)Pd(Py)Cl作用下与苯硼酸经过Suzuki-Miyaura偶联反应得到沙库必曲重要中间体(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(联苯-4-基)丙醇,总产率大于57%,ee值大于99%。     

二碘化钐促进的2-哌啶酮与α,β-不饱和酸酯的加成-开环反应研究

以tBu OH作为质子供体,基于Sm I2促进2-哌啶酮与α,β-不饱和酸酯进行自由基加成-开环反应,以43%～89%的收率制备了一系列含N-Boc氨基酮化合物3a～3l.以(S)-8-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-氧代辛酸甲酯(3e)为关键中间体,经一锅去保护-环合-还原-胺解等反应建立了吲哚里西啶骨架(6)的合成方法.     

α-(异吲哚啉酮-2-基)戊二酰亚胺含氟类似物的合成与白血病细胞K562抑制活性

以L-谷氨酰胺为原料,经氨基保护、缩合闭环、氨基脱保护得中间体3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(4),另以不同的2-甲基-硝基苯甲酸甲酯为原料,经硝基还原、Balz-Schiemann反应、硝化反应、溴化反应得一系列2-溴甲基苯甲酸甲酯衍生物9a~9d和12a~12b;4与不同的2-溴甲基苯甲酸甲酯衍生物在弱碱下反应得到了一系列新的α-(异吲哚啉酮-2-基)戊二酰亚胺含氟类似物10a~10d,13a~13b和15;13a和13b经硝基还原得两个目标化合物14a和14b.合成化合物的结构经1H NMR和HRMS确证.用噻唑蓝(MTT)法测试了7个目标化合物对白血病细胞株K562的抑制活性,结果表明,化合物10a对K562细胞的抑制作用与来那度胺相当;化合物15对K562细胞具有较强的抑制作用,在25?g/m L浓度下抑制率达99%.     

棒丝氨酸的全合成研究 Ⅰ.从D-葡萄糖合成3-[(3′R,5′S)-7′-氧代-1′-氮杂-4′-氧杂双环[3.2.0]-庚-3′-基]-3-O-苄基-(2S,3S)-丝氨酸及其(3′R,5′R)-差向异构体

以D-葡萄糖为原料经侧链氨基酸合成,与β-内酰胺缩合,嗯唑烷环合和除保护基等反应合成了棒丝氨酸的O-苄基衍生物,3-[(3′R,5′S)-7′-氧代-1-氮杂-4-氧杂双环[3.2.0]-庚-3′-基]-3-O-苄基-(2S,3S)-丝氨酸(17)及其(3′R,5′R)差向异构体(18)。