5-(4-氟苯基)-N-1-(3-羟基金刚烷基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺的合成及其抗肿瘤活性

以乙氧基甲叉基氰乙酸乙酯和对氟苯乙酮为起始原料,设计并合成了新化合物5-(4-氟苯基)-N-1-(3-羟基金刚烷基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺(7),其结构经~1H NMR,IR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法测定了其对人乳腺癌细胞(Bcap-37)、人宫颈癌细胞(He La229)、人肝癌细胞(QGY-7701)和人肺癌细胞(A549)体外抗肿瘤细胞的增殖活性。结果表明:7对受试细胞的抑制活性较好,其IC_(50)值分别为23.9μmol·L~(-1),29.8μmol·L~(-1),31.4μmol·L~(-1)和21.7μmol·L~(-1)。     

(20R)-孕甾-5-烯-20-(2-甲氧基苯甲酸酯)类化合物的合成及抗肿瘤活性

从孕烯醇酮出发,通过酯化反应在3-位羟基上引入不同结构酯链,再对20-位羰基进行结构修饰,合成了10个(20R)-孕甾-5-烯-20-(2-甲氧基苯甲酸酯)类化合物,并通过IR、NMR及HR-MS等进行结构表征。通过噻吩蓝比色(MTT)法体外测试了这些化合物及相应的中间体对人宫颈癌细胞(He La)、人肺癌细胞(A549)、人甲状腺癌细胞(TPC-1)、人鼻炎癌细胞(CNE-2)以及人正常肾上皮细胞(HEK-293T)的增殖生长抑制活性,结果显示,中间体2d和3d对A549的抑制效果显著,IC_(50)达到了7. 9和10. 3μmol/L,其对HEK-293T细胞无毒性。     

新型3-取代苯甲酰基-4-取代噻吩基吡咯类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

以取代苯乙酮和取代噻吩-2-甲醛为原料,经过Aldol缩合和Van Leusen吡咯合成法合成了29个未见文献报道的3-取代苯甲酰基-4-取代噻吩基吡咯类化合物2a~5c.以噻唑蓝(MTT)法测定目标化合物对人结肠癌细胞(HCT-116)、人胃腺癌细胞(SGC-7901)、人宫颈癌细胞(Hela)和H人脐静脉血管内皮细胞(UVEC)的细胞增殖抑制活性,结果显示化合物2c,2i,3i,3j,4a~4f和5c对HCT-116细胞有较强(IC_(50)≤20μmol·L~(-1))或中等(20μmol·L~(-1)IC_(50)≤50μmol·L~(-1))增殖抑制作用;化合物2j对Hela细胞有较强增值抑制作用,其IC_(50)值为4.3μmol·L~(-1),化合物2i,3j对Hela细胞有中等增殖抑制作用;化合物3j对SGC-7901细胞有较强增殖抑制作用,化合物2i对SGC-7901细胞有中等增殖抑制作用.几乎所有化合物对HUVEC细胞无显著增殖抑制作用,具有高选择性.     

3-芳基-7-羟基喹啉类拓扑异构酶Ⅱα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

人脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶Ⅱα(topoisomerase Ⅱα, Topo Ⅱα)是重要的抗肿瘤药物靶标之一.为发现高效、低毒的Topo Ⅱα抑制剂,通过对先导化合物6-(3,4-二羟基苯基)萘酚(CS1)进行骨架跃迁,设计合成了21个3-芳基-7-羟基喹啉衍生物.采用DNA松弛实验评价体外Topo Ⅱα抑制活性,结果显示大部分化合物对Topo Ⅱα活性有抑制作用;采用人三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞和人宫颈癌HeLa细胞生长抑制实验体外评价抗肿瘤活性,结果表明3-(2,4-二甲氧基苯基)-7-羟基喹啉(4j)对HeLa细胞有明显毒性(IC_(50)=0.8μmol·L~(-1)), 3-(4-羟基苯基)-7-羟基喹啉(4e)对MDA-MB-231(IC_(50)=1.1μmol·L~(-1))和HeLa(IC_(50)=4.2μmol·L~(-1))细胞均有明显毒性,阳性对照CS1对MDA-MB-231和HeLa细胞的IC_(50)值分别为3.8和2.5μmol·L~(-1).研究结果为设计合成新的喹啉类高效拓扑异构酶Ⅱα抑制剂提供了新思路.     

环氧合酶-2/5-脂氧合酶(COX-2/5-LOX)双重抑制剂吲哚-2-酰胺衍生物的合成及其抗增殖活性（英文）

设计并合成了一系列新的吲哚-2-酰胺衍生物作为环氧合酶-2/5-脂氧合酶(COX-2/5-LOX)双重抑制剂,并评估了它们的抗增殖活性.其中,(5-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲酮(12h)对人结肠癌细胞(HCT-116)、人胃癌细胞(SGC-7901)和人非小细胞肺癌细胞(A549)的抑制活性强于塞来昔布;(5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲酮(7b)对A549 (IC_(50)=6.47μmol·L~(-1))和HCT-116 (IC_(50)=13.80μmol·L~(-1))细胞表现出显著的抗增殖活性.化合物7b作为抗增殖实验中最具潜力的化合物,显示出良好的COX-2(IC_(50)=85.04nmol·L~(-1))和5-LOX (IC_(50)=125.3 nmol·L~(-1))抑制活性.对接分析表明,吲哚环上的取代基有利于改善化合物与酶的亲和力.进一步的研究证实7b可以剂量依赖性地诱导A549细胞凋亡.     

3-取代-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙衍生物的合成及抗肿瘤活性评估

从胆甾醇出发,经过4步反应,合成了系列不同的3-取代-B-降胆甾醇-6-(4′-甲基)缩氨硫腙衍生物,采用IR、NMR及HRMS对合成物进行了结构表征。同时,分别采用人乳腺癌细胞(MCF-7)、人卵巢癌细胞(SKOV3)、人乳腺导管癌细胞(T47D)及人正常肾上皮细胞(HEK293T),研究了目标产物对这些细胞的抑制生长增殖活性。结果表明,除了乙酯基取代化合物外,当底物中3-羟基改变成为其它酯取代基或含氮的肟基及肟醚官能团后,原底物的细胞毒性显著降低。然而,3-乙酯基的存在对底物的抑制肿瘤细胞生长增殖活性没有明显影响,却大大降低化合物对人正常肾上皮细胞(HEK293T)的抑制生长增殖活性。     

新型2-取代氨基-5-(N-异丙基-9H-咔唑-2-基)-1,3,4-噻二唑类衍生物的合成及抗肿瘤活性

以N-异丙基-9H-咔唑为起始原料,经取代、氧化、环合、酰化4步反应合成了7个新型2-取代氨基-5-(N-异丙基-9H-咔唑-2-基)-1,3,4-噻二唑类化合物(1a～1g),其结构经~1H NMR,~(13)C NMR, MS(ESI)和元素分析表征。采用MTT法测定了1a～1g对5种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。结果表明:1a～1g对人正常VEC细胞的抑制活性弱于5-FU。1d和1e对人白血病细胞(K562)和人结肠癌细胞(HCT-8),1e对人肺癌细胞(A549细胞),以及1g对人结肠癌细胞(HCT-8)的抑制活性(IC_(50)≤9.28μmol·L~(-1))均与5-FU相当。     

2,5-二取代吲哚衍生物的合成及抗增殖活性研究

以对硝基苯肼为起始原料,采用费舍尔吲哚合成法合成中间体5-硝基吲哚-2-羧酸酯(3),经还原合成5-氨基吲哚-2-羧酸酯(4),再与4-甲氧基-2-甲苯基异氰酸酯合成脲(5),(5)在水合肼作用下5-(3-(4-甲氧基-2-甲苯基)脲基)-1H-吲哚-2-碳酰肼(6),化合物6和取代醛反应,合成了6个2,5-二取代吲哚衍生物(7a～7f),其结构经~1HNMR,~(13)CNMR和HR-MS表征。采用MTT法研究了7a～7f对人肺癌细胞(A549)和人肝癌细胞(HepG-2)的体外抗增殖活性。结果显示:7d体外抑制活性最优,其IC_(50)分别为10.35μmol·L~(-1)、12.60μmol·L~(-1)。     

齐墩果酸A环衍生的类似物的合成及抗肿瘤活性研究

以天然产物齐墩果酸为母体,采用计算机药物辅助设计,在C-kit与活性小分子进行模拟对接的基础上,在A环上引入含氮、氧杂环,同时对其C(28)位羧基进行酰胺化结构修饰,设计并合成了10个新的齐墩果酸类似物,其结构经过~1HNMR、~(13)CNMR、MS等确认.采用噻唑蓝(MTT)法,选用人口腔表皮样癌细胞(KB)和人肺癌细胞(A549)进行了初步的体外抗肿瘤活性筛选.结果表明,测试的化合物对两种细胞均具有一定的抑制活性,其中齐墩果-2,12-二烯并[3,2-d]嘧啶-28-羧酸正己酯(I_4)和5',6'-二氢-齐墩果-2-烯并[2,3-b]吡嗪-12-烯-28-酰-4'-甲基苯胺(Ⅱ_3)对A549肿瘤细胞表现出很强的抑制活性,在10μg/mL浓度下IC_(50)值分别为2.67和1.03μmol/L,活性明显高于5-氟尿嘧啶(IC_(50)=7.39μmol/L),值得进一步研究.     

(20R)-孕甾-5-烯-20-(2-甲氧基苯甲酸酯)类化合物的合成及抗肿瘤活性

从孕烯醇酮出发,通过酯化反应在3-位羟基上引入不同结构酯链,再对20-位羰基进行结构修饰,合成了10个(20R)-孕甾-5-烯-20-(2-甲氧基苯甲酸酯)类化合物,并通过IR、NMR及HRMS方法进行了结构表征。合成的化合物用噻吩蓝比色法(MTT)体外测试了对人宫颈癌细胞(HeLa)、人肺癌细胞(A549)、人甲状腺癌细胞(TPC-1)、人鼻炎癌细胞(CNE-2)以及人正常肾上皮细胞(HEK-293T)的增殖生长抑制活性,结果显示化合物2d和3d对A549的抑制效果显著,其IC₅₀达到了7.9 μM和10.3 μM,而对人正常肾上皮细胞 HEK-293T细胞无毒性。     

含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在EC-109(人食管癌细胞),MGC-803(人胃癌细胞),PC-3(人前列腺癌细胞)和HepG-2(人肝癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中, 2-(((4-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯并[d]噻唑(13w)对PC-3具有较强的抗肿瘤活性, IC_(50)为1.76μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶.     

N-呋喃酮基磺酰肼的合成与抗肿瘤活性研究

以5-甲氧基-3,4-二卤-2(5H)-呋喃酮和磺酰肼为原料,DMAP为催化剂,设计合成10个N-呋喃酮基磺酰肼类化合物(4a～4j),产率在75～92%之间,并通过~1H NMR对所有目标化合物进行了结构表征。采用MTT法测定目标化合物对人乳腺癌(MCF-7)、人神经胶质瘤(U87)、人肺癌(A549)细胞的体外抑制活性,结果显示部分目标化合物表现出较好的抗肿瘤活性,其中化合物4d效果最佳,对MCF-7、U87、A549的IC_(50)值分别达到7.33±0.36μmol·L~(-1)、5.68±0.28μmol·L~(-1)和17.09±0.23μmol·L~(-1)。     

二萘并呋喃衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

为了研究二萘并呋喃衍生物的构效关系,设计合成了两个系列的二萘[2,1-b:1',2'-d]呋喃衍生物,通过1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据对所有目标化合物进行了结构鉴定.通过噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物的体外抗肿瘤活性,大多数化合物对人肝癌细胞(Hep G2和SMMC-7721)、人宫颈癌细胞(He La细胞)和急性早幼粒细胞白血病细胞(NB4细胞)显示了较强的抗肿瘤活性.其中N~3,N~(11)-二羟基二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(13k)对SMMC-7721细胞显示了很强抑制作用,其半数抑制浓度为0.57μmol·L~(-1),远低于阳性对照药5-氟脲嘧定的20.21μmol·L~(-1).     

2-巯基苯并咪唑衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

为了从苯并咪唑类衍生物中寻找新的活性化合物,以溴乙酸作为起始原料,设计合成了17个2-巯基苯并咪唑衍生物4a～4q。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人宫颈癌细胞(He La)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肝癌细胞(HepG2)、人非小细胞肺癌细胞(A549)的增殖抑制活性。结果显示,大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中,((1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)-1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(4l)对HepG2细胞的抑制活性最好,IC_(50)值为12. 62±0. 78μmol/L,接近于对照药品吉非替尼(9. 72±0. 38μmol/L)。此外,利用分子对接方法对目标化合物的构效关系进行了讨论。     

4-取代-1-(2-甲基-6-(吡啶-3-基)-烟酰)氨基脲类衍生物合成与生物活性研究（英文）

经分子杂交技术合成了一系列4-取代-1-(2-甲基-6-(吡啶-3-基)-烟酰)氨基脲类衍生物.采用噻唑蓝(MTT)比色法研究了目标化合物对人肝癌细胞(QGY-7703)、人肺癌细胞(NCl-H460)和乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性.1-(2-甲基-6-(吡啶-3-基)烟酰基)-4-(2,4,6-三氯苯基)氨基脲(4n)显示了最优的活性,其半数抑制浓度(IC_(50))为8.89～11.45μmol/L.细胞体内的生物研究显示,4n药物处理能明显增加细胞体内PARP切割水平以及诱导QGY-7703肿瘤细胞的凋亡.     

含脲砌块的4-氨基喹唑啉衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（英文）

为了寻找新的具有靶向治疗作用的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的含脲砌块的4-氨基喹唑啉类衍生物,并采用噻唑蓝(MTT)法测定目标化合物对MCF-7(人乳腺癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)、A549(人肺癌细胞)四种肿瘤细胞的抗肿瘤活性.结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中2-((4-((3,4,5-三甲氧基苯基)-氨基)喹唑啉-2-基)-硫代)-N-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基)乙酰胺(10p)对MGC-803、SW620和A549三种细胞显示出最好的抗肿瘤活性, IC_(50)值分别为(7.02±0.46)、(6.00±0.78)和(7.04±1.11)μmol·L~(-1),其抗肿瘤活性和阳性对照品吉非替尼相当.分子对接结果显示,化合物10p能与EGFR很好地结合,有可能成为潜在的抗肿瘤药物.     

(E)-4-取代-1-(喹啉-3-基亚甲基)硫代氨基脲的合成及抗肿瘤活性研究

设计合成(E)-4-取代-1-(喹啉-3-基亚甲基)硫代氨基脲衍生物,并对其体外抗结肠癌性进行研究。以不同硫代异氰酸酯为起始原料,经缩合等反应合成了目标化合物,采用MTT法研究了目标化合物对人结肠癌HCT-116、HCT-8的体外抗肿瘤活性。合成了13个新化合物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR和HRMS表征。体外生物活性测试结果显示,大多数化合物具有一定的体外抗肿瘤活性,其中化合物3l活性最优,其对HCT-116、HCT-8细胞的半数抑制浓度(IC_(50))分别为10.10μmol·L~(-1)、9.45μmol·L~(-1)。该系列化合物具有较好的抗肿瘤活性,具有进一步研究的意义。     

某些B-降胆甾噻唑化合物的合成及抗肿瘤活性研究

从胆甾醇出发,合成了系列B-降胆甾烷噻唑化合物,通过IR、NMR及HRMS等现代分析方法对合成物进行了结构表征.同时,分别采用人肺癌细胞(A549)、宫颈癌细胞(He La)、肝癌细胞(HEPG2)和人正常肾上皮细胞(HEK293T)对合成产物进行体外抑制肿瘤细胞增殖活性研究,结果表明具有N-甲基噻唑结构的化合物14和17对A549和HEPG2细胞的生长增殖表现出较好的抑制活性;具有N-苯基噻唑结构的化合物20~24对He La细胞表现出选择性的增殖抑制作用,但对人正常肾上皮细胞却几乎没有作用.     

3-芳基噻唑烷-4-酮-2-酰胺的合成及其抗肿瘤活性研究

合成了系列新的3-芳基噻唑烷-4-酮-2-酰胺衍生物,并测试了化合物抑制肿瘤细胞增殖活性.部分化合物对A-549和Hela肿瘤细胞有弱的细胞毒性,而对BGC-823没有抑制作用,表现出一定的选择性.其中,化合物7ad对A-549有较强的抑制活性(IC50=21.0μmol·L-1),与阳性对照顺铂的抑制活性(IC50=19.4μmol·L-1)相当.初步的构效关系表明化合物的立体结构可能对其抗肿瘤活性影响较大.     

新型甾体N,N-二甲基缩氨硫腙类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以乙醇（或甲醇为溶剂）,冰醋酸为催化剂,去氢表雄酮、孕烯醇酮、雌酮和3,5-二羟基-6-甲酰基-B-降胆甾烷分别与N,N-二甲基硫代氨基脲经缩合反应,合成了4个新型的具有不同甾核结构特征的甾体N,N-二甲基缩氨硫腙类化合物（1～4）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和HR-EI-MS表征。采用MTT法测定了1~4对肝癌细胞(HepG)、人鼻咽癌细胞(CNE-2)和人肾上皮细胞（HEK-293T）的体外抑制细胞生长增殖活性。结果表明：1~3对HepG和CNE-2具有明显的抑制活性。