黄酮类化合物研究(Ⅷ)——7-取代黄酮及2'''',4-二羟基-3-甲氧基-4''''-取代查尔酮的合成

3,4′,7-三羟基黄酮和3,3′,4′,7-四羟基黄酮是中草药舒冠通糖浆的主要成份,该药对冠心病、心绞痛、胸闷有一定疗效。为系统研究黄酮类化合物的构效关系,我们在前文基础上又合成了5个新的4′-羟基-7-取代黄酮及5个3′-甲氧基-4′-羟基-7-取代黄酮。在此过程中,又合成了4个新的2′,4-二羟基-3-甲氧基-4′-取代查尔酮。其合成路线如下:     

2-芳基-4-氧-4H-吡喃酮[3,2-c]-9-溴喹啉类化合物的合成

本文以3-乙醛基-4-羟基-6-溴喹啉为原料, 经与芳香醛缩合得查尔酮类化合物, 而后环合, 氧化生成2-芳基-4-氧-4H吡喃酮[3,3,-c]-9-溴喹啉类化合物。本文合成了七个查尔酮类化合物和七个氮杂黄酮类化合物。     

植物酶催化组合合成黄酮及4-羟基-δ-内酯类化合物

以黄酮类化合物生物合成过程中的两个关键酶:4-香豆酰辅酶A连接酶(4-coumarate coenzyme A ligase,4CL)和查尔酮合成酶(chalcone synthase,CHS)为工具酶,探讨酶催化组合合成在合成"非天然的天然产物"群(库)中的应用.结果发现在4CL和CHS的共同作用下,仅利用8个简单的有机酸就可以产生包括8个黄酮类似物、16个4-羟基-δ-内酯和1个苄基丙酮共计25个"非天然的天然产物"群,为构建结构多样的小分子化合物群(库)提供方法学参考.     

黄酮醇类化合物的合成研究进展

黄酮醇即3-羟基黄酮,是一类独特的黄酮化合物,广泛存在于植物界中,具有许多重要的生物活性和药理作用,其化学合成研究一直备受关注.综述了黄酮醇骨架的4种主要合成方法:Auwers法,查尔酮氧化关环即Algar-Flynn-Oyamada(AFO)反应,Baker-Venkataraman法,黄酮DMDO(3,3-二甲基双环氧乙烷)氧化法;并对多羟基黄酮醇的区域选择性甲基化、异戊烯基化和糖苷化等衍生化方法进行了概述.     

由2′,4′-二氢-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基查耳酮合成新黄酮

在DMSO/I2的氧化作用下,由2′,4′-二氢-6′-甲氧基-3′,5′-二甲基查耳酮可合成一种全新结构的黄酮:7-羟基-5-甲氧基-6,8-二甲基黄酮(产率91%),而在HCl/MeOH作用下则得到了两种黄烷酮:7-羟基-5-甲氧基-6,8-二甲基黄烷酮(产率70%)和5,7-二羟基-6,8-二甲基黄烷酮(产率20%)。     

(±)-3,5-二羟基-7,4′-二甲氧基二氢黄酮醇和(±)-3,5,7-三羟基-4′-甲氧基二氢黄酮醇的全合成

3,5-二羟基-7,4′-二甲氧基二氢黄酮醇(1)从Cephalanthus spathelliferus中分离得到后[1], 又在Haplopappus bayahuen[2]和Lannea coromandelica[3]等植物中被发现, 在印度一直被用于治疗象皮病、阳痿、溃疡、阴道炎、口臭、痢疾和风湿病等. 3,5,7-三羟基-4′-甲氧基二氢黄酮醇(2)首次从Prunus donestica[4]中分离出来后, 又从Salix caprea L., Brazilian propolis中得到. 研究表明, 该化合物具有抗菌、抗肿瘤活性. 我们用与文献[5]类似的方法以2, 4, 6-三羟基苯乙酮和茴香醛为起始原料, 经选择性保护、缩合、环氧化、关环首次完成了化合物(±)-1和(±)-2的全合成. 合成路线如下:     

7-羟基黄酮醇和7-羟基黄烷酮及其衍生物的合成

从2-羟基-4-甲氧甲氧基苯乙酮和3,5-二甲氧基苯甲醛出发,通过醛酮缩合、环化、Algar-Flynn-Oyamada反应、脱保护基、异戊烯基化反应等步骤,合成了5个未见文献报道的7-羟基黄酮醇和7-羟基黄烷酮及其衍生物,总收率22%~36%。其结构经1HNMR,13CNMR,IR和MS确证。     

柚皮苷半合成生物活性黄酮醇和橙酮类化合物研究

以柚皮苷为原料,经过糖苷水解、脱氢、苄基保护、O-甲基化、过氧丙酮(DMDO)氧化或阿尔格-弗林-大山田(Algar-Flynn-Oyamada)反应和脱苄基保护等反应步骤,半合成了山萘酚(1,Kaemferol),5,7,4’-三甲氧基黄酮醇(2)、3,5-二羟基-7,4’-二甲氧基黄酮醇(3),鼠李柠檬素(4,Rhamnocitrin)等4种天然黄酮醇类和4,6,4’-三羟基二氢橙酮(5)、4-羟基-6,4’-二甲氧基二氢橙酮(6)两种新的橙酮类化合物.重点探讨了过氧丙酮(DMDO)直接氧化黄酮制备黄酮醇和Algar-Flynn-Oyamada反应制备橙酮的合成方法,改进优化了反应条件.所有合成化合物的结构已通过1H NMR,MS和IR等波谱方法进行了确认.该合成途径原料易得,工艺简便,收率较高,具有较高的应用价值.     

天然5,7-二羟基-3-异戊烯基黄酮与5-羟基-3-异戊烯基黄酮的全合成

以2,4,6-三羟基苯乙酮和2,6-二羟基苯乙酮为原料, 分别通过甲基保护酚羟基、 苯甲酰氯酰化、 Bake-Venkataraman重排、 异戊烯基化、 酸催化关环及EtSLi脱去甲基等6步反应, 以高收率完成了天然5,7-二羟基-3-异戊烯基黄酮(1a, 收率80.6%)和5-羟基-3-异戊烯基黄酮(1b, 收率84.9%)的全合成, 所有化合物均经 ¹H NMR 和 ¹³C NMR表征确定. 通过密度泛函理论方法对目标产物(1a和1b)的生物活性进行了预测. 结果表明, 3位异戊烯基侧链的存在能大大增强化合物相应的生物活性, 而且是化合物生物活性增强必需的取代基. 另外, 目标产物1a的生物活性高于产物1b, 归因于黄酮类化合物分子中A环上的7-OH属增效基团, 起到增强生物活性的作用, 化合物1a分子中A环上有7-OH, 而化合物1b分子中则无该基团. 本合成方法对其它3-烃基黄酮类天然化合物的合成具有潜在的适用性, 所预测的生物活性结果为3-烃基黄酮类化合物的构效关系研究奠定了基础.     

含5,4′-多羟基黄酮苷及苷元分子的结构修饰方法

多羟基黄酮苷及苷元类化合物具有多种生物活性与生理功能,但它们在体内的稳定性与生物利用度相对较弱,在药理学上也表现出非特异性作用。由于其在制药、食品与化妆品领域中的重要性,本文根据其分子修饰的取代方式分为黄酮母核酚羟基的O-取代,苯环上C-取代与配糖羟基的酶促催化反应三类,以槲皮素(芦丁)及柚皮素(柚皮苷)等作为黄酮醇(苷)与二氢黄酮(苷)类化合物的典型代表,对酚羟基的保护方法进行了对比分析,简述了这三类半合成反应的特点。重点探讨了Mannich缩合应用于C-取代时,反应底物、单体以及体系酸碱度对反应的影响。研究指出,合理筛选黄酮母核羟基以及单体活性基团的保护方式是成功实现选择性半合成的重要途径。目前,对含有5,4′-多羟基黄酮醇与二氢黄酮类分子的O-取代以多取代产物为主,反应性能明显强于C-取代反应,区域选择性相对较弱。此外,这类活性分子与含长链烷基(C≥12)单体的反应一般属于单取代反应,其脂溶性取代产物在气/液界面上的物理化学行为具备重要的研究与应用价值。     

新型N-杂环取代查尔酮衍生物的合成

以4-二甲氨基苯甲醛与4'-氟苯乙酮为原料,经羟醛缩合反应制得4-二甲氨基-4'-氟查尔酮(1);1分别与咪唑、哌嗪等含氮杂环化合物经取代反应合成了6个新型的N-杂环取代查尔酮衍生物,其结构经1H NMR,13C NMR和IR表征。     

3,4-二羟基-2,5-双-[2-′(4′-取代唑啉)]呋喃的合成及其应用

以3,4-二羟基-2,5-呋喃二甲酸或其二甲酯为原料,与手性氨基醇直接缩合,经一步反应合成了3个3,4-二羟基-2,5-双-[2-′(4-′-取代唑啉)]呋喃化合物,产率为90%~94%,其结构经1H NMR谱、IR谱、MS谱和元素分析测试技术得到确证;并应用这些手性双唑啉配体,初步探讨了β-萘乙酮在KBH4或NaBH4作用下的不对称还原反应。结果表明,以环己烷作溶剂,采用n(配体)∶n(还原剂)∶n(β-萘乙酮)=0.04∶1.6∶1在0℃下反应72 h,产物的ee值高达83.2%,且唑啉环上4位取代基为苄基的呋喃类双唑啉,其对映选择性优于取代基为乙基的同类配体。     

6-取代苯氧基-7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯的合成及抗球虫活性研究

设计并合成了10个新的6-取代苯氧基-7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯类化合物; 合成路线短, 产率高, 原料易得, 易实现工业化; 所有化合物的结构均经¹H NMR, MS, IR和元素分析所证实; 并选择了其中7个化合物进行抗球虫活性实验, 结果表明: 其中4个6-取代苯氧基-7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯化合物具有抗球虫效果, 并有可能作为抗球虫药物使用.     

黄酮化合物的合成研究进展

黄酮化合物是一类具有多种生物活性的天然产物,其经典的合成方法主要为查耳酮路线和β-丙二酮路线.近年来出现了许多新技术、新方法.本文介绍了2'-羟基查尔酮的氧化关环法、黄烷酮氧化法、改进的Baker-Venkataraman法及其他合成黄酮化合物的方法.     

(±)-3,5-二羟基-7,4′-二甲氧基二氢黄酮醇和(±)-3,5,7-三羟基-4′- 甲氧基二氢黄酮醇全合成

二氢黄酮醇是植物界所产生的次生代谢产物[1],除抗菌活性外,它们被广泛应用于医药化工领域[2].3,5-二羟基-7,4′-二甲氧基二氢黄酮醇和3,5,7-三羟基-4′-甲氧基二氢黄酮醇从多种药用植物中分离得到[3,4].本文利用以2,4,6-三羟基苯乙酮和茴草醛为起始原料,经选择性保护、缩合、环氧化、关环首次完成了(±)1和(±)2的全合成.合成路线如图示1所示:     

7(6)-羟基黄酮衍生物的合成及初步抗肿瘤活性研究

以间苯二酚和对苯二酚为起始原料,经过傅克酰化、Baker-Venkataraman重排、关环三步反应分别得到5个7-羟基黄酮和5个6-羟基黄酮类化合物.试验结果发现,这些化合物溶解性能不好,生物活性不高,因此,对这些化合物又经过苯甲酰化并将7-羟基黄酮与1-氯-3-溴丙烷首先发生亲核取代反应,然后和诺氟沙星在丙酮中反应生成化合物13,总共得到了5个结构新颖的黄酮和4个未见文献报道的β-丙二酮类化合物.通过四甲基偶氮唑盐(MTT)法对19个化合物的抑制人宫颈癌细胞Hela活性进行了体外评价,结果表明:化合物13的半数抑制浓度IC50为19.4μmol/L,具有深入研究的价值.     

高海拔大马士革玫瑰的黄酮类化学成分

为研究高海拔种植大马士革玫瑰的化学成分,采用95%乙醇为溶剂进行连续回流提取,并采用硅胶、聚酰胺、C18及Sephadex LH-20凝胶等材料行分离纯化,最终得到了9个黄酮醇类化合物（1, 3, 5～11）和两个黄酮类化合物（2和4）,其结构经¹H NMR和¹³C NMR表征并结合理化方法鉴定为：5,7-二羟基-3,6,4'-二甲氧基黄酮醇（1）、 5,7-二羟基-6,4'-二甲氧基黄酮（2）、 5,7,4'-三羟基-3,6-甲氧基黄酮醇（3）、 5,7-二羟基-6,8,4'-三甲氧基黄酮（4）、 5,4'-二羟基-3,6,7-二甲氧基黄酮醇（5）、 5,7-二羟基-3,6,8,4'-三甲氧基黄酮醇（6）、 8-甲氧基山奈酚（7）、山奈酚（8）、槲皮素（9）、槲皮素 3-O-a-L-阿拉伯呋喃糖苷（10）、银锻苷（11）,其中化合物1～5为首次从蔷薇属植物中分离得到,化合物1～7、 10、 11为首次从大马士革玫瑰中分离得到。      

3,4-二羟基-2,5-双[2′-(4′-取代噁唑啉)]呋喃的合成及其应用

3;4-二羟基-2;5-双[2′-(4′-取代噁唑啉)]呋喃的合成及其应用;二羟基双 [(取代噁唑啉)]呋喃;双噁唑啉;手性试剂;不对称还原;合成     

4-氟-3-羟基-1-取代苯基-6-哒嗪酮及其衍生物的合成

报导4-氟-3-羟基-1-取代苯基-6-哒嗪酮及其衍生物的合成,氟代顺丁烯二酸酐和取代苯肼类反应的研究结果及部分化合物的药理实验结果。     

叔胺催化的Sulfa-Michael-Aldol串联反应合成羟基取代的四氢噻吩类化合物

探究了叔胺1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)催化的2,5-二羟基-1,4-二噻烷和羟基取代查尔酮的sulfa-Michael-aldol串联环化反应。考察了催化剂对反应收率的影响，以最高79%的收率合成了15个多取代的四氢噻吩化合物。 其代表产物的结构经X-ray单晶衍射实验确证，化合物结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。