4(6)-{2-[4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}芳甲酰胍类化合物的合成及其Na~+/H~+交换器1抑制活性

NHE1(Na+/H+交换器1)抑制剂对于心肌缺血再灌注损伤具有较好的保护作用.以苯(或吡啶)甲酰胍为母核,利用拼合原理,在苯(或吡啶)甲酰胍母环上引入4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-甲基,设计并合成了8个未见文献报道的目标化合物.其结构经MS,IR,1H NMR和元素分析确证.体外血小板肿胀模型(PSA)试验结果表明,大部分目标化合物显示出较好的NHE1抑制活性.     

新型二茂铁基1,2,4-三唑Mannich碱的合成及其Cdc25B抑制活性

以5种二茂铁基三唑席夫碱为原料,分别与吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪等进行曼尼希反应,首次设计合成了15个新型3-二茂铁基-1,2,4-均三唑曼尼希碱(3a~3e、4a~4e和5a~5e).通过IR、1H NMR和HRMS等测试方法对目标化合物结构进行了表征,并对代表目标化合物3b进行X-ray单晶衍射测试.研究了目标产物对Cdc25B的抑制活性,结果发现,13个目标化合物表现出良好的抑制活性,其中3c、4a、5b、5c和5e等5个化合物的IC50值小于阳性参照物正矾酸钠(1.86±0.24μg·m L-1),分别为0.91±0.18、0.62±0.13、1.10±0.33、0.44±0.04和0.67±0.13μg·m L-1,对比PTP1B抑制活性筛选结果,目标化合物对Cdc25B有选择性的抑制作用,可以作为潜在的Cdc25B抑制剂.     

4-[4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酰胍类化合物的合成 及其Na＋/H＋交换器1抑制活性

为了寻找对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用的药物, 以苯甲酰胍为母核, 在其苯环的4位引入4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-甲基, 3位引入不同的取代苯甲酰胺基, 设计并合成了12个未见文献报道的目标化合物. 其结构经MS, IR, 1H NMR和元素分析确证. 体外血小板肿胀模型(PSA)试验结果表明, 大部分目标化合物显示出较好的Na＋/H＋交换器1 (NHE1)抑制作用, 其中化合物7g和7l抑制NHE1的IC50值分别为3.72和3.53 nmol•L－1, 是卡立泊来德(IC50＝12.1 nmol•L－1)的3.2和3.4倍.     

2,4,5-三苯基咪唑Schiff碱的合成及其抑菌活性

以联苯甲酰、对硝基苯甲醛和乙酸铵为原料,经缩合和还原反应制得2-(4-氨基苯基)-4,5-二苯基咪唑(2);2再与芳香醛缩合制得三个新型的2,4,5-三苯基咪唑Schiff碱衍生物(3a～3c),其结构经1H NMR,IR和MS表征。初步抑菌活性测试结果表明,3a～3c对大肠杆菌,苏云金杆菌和枯草芽孢杆菌均有较好的抑菌活性。     

SphK1抑制剂的合成研究进展

鞘氨醇激酶1(Sphingosine kinase 1, SphK1)是一种ATP依赖的脂质激酶,作为关键酶催化鞘氨醇(Sphingosine, Sp)向鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine 1-phosphate, S1P)转化. S1P是细胞内一种重要的信号分子,通过激活细胞内多种信号通路调控细胞的存活或死亡.细胞内SphK1的过度表达,会使胞内S1P水平升高,刺激细胞过度增殖,导致细胞恶性转化,诱发癌变.因此,SphK1可视为癌症治疗的靶标,设计合成靶向SphK1的抑制剂,是治疗癌症的有效方法.迄今为止,已有多种SphK1抑制剂被陆续报道.本文通过对相关合成工作进行归纳综述,期望为新型SphK1抑制剂的开发提供参考.     

辣椒碱类似物的合成、结构及抗肿瘤活性

以自制或试剂级羧酸、酰氯为原料,通过酰氯化、胺基化反应,设计合成了15个含香兰素胺的酰胺结构的辣椒碱类似物。其结构经IR,MS,1HNMR表征,并用X射线单晶衍射测定了化合物W5和W11的晶体结构。体外抗肿瘤活性测试表明,该类化合物具有一定程度的抗肿瘤活性。化合物W1在100μg/ml时,对人宫颈癌细胞（HELA）、人肝癌细胞（SMMC-7721）、人口腔表皮癌细胞（KB）、人卵巢癌细胞（HO-8901）抑制率均达到90%以上。W13在100μg/ml时,对KB、HO-8901抑制率分别达到89.62%、90.36%。初步构效关系分析认为,含香兰素胺的酰胺结构片段为一活性基团。     

含硫Schiff碱的合成及其抑菌活性

1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮分别与氨基硫脲、肼基二硫代甲酸苄酯、肼基二硫代甲酸甲酯和1,3-二氨基硫脲反应合成了6个含硫Schiff碱(6a~6 e),其结构经UV,1H NMR,IR和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明,部分6对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌具有一定的抑菌活性。     

1-甲基-2-咪唑醛缩甘氨酸Schiff碱配合物的合成与抑菌活性

以1-甲基-2-咪唑醛和甘氨酸缩合的Schiff碱为配体,合成了4种新的过渡金属配合物[M(C7N3H8O2)(H2O)n]Cl O4(M=Co,Ni,Cu,Zn).经元素分析、摩尔电导率测定、红外光谱、电子光谱和热重分析确证配合物的组成和结构.初步抑菌活性实验表明,合成的配合物对多种菌株有明显的抑菌活性.     

1-甲基-2-咪唑醛缩乙醇胺Schiff碱配合物的合成与抑菌活性

以1-甲基-2-咪唑醛和乙醇胺缩合的Schiff碱为配体,合成了四种新的过渡金属配合物[M(C7N3H11O)2](ClO4)2(M=Co,Ni,Cu,Zn),并通过元素分析、摩尔电导率的测定、红外光谱和电子光谱确证其组成和结构。初步抑菌实验表明,四种配合物均对多种菌株有明显的抑菌活性。     

新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂的设计、合成及生物活性

分别以5-溴-2-氟苯甲腈(1a)和3-溴苯甲腈(1b)为原料,经Sonogashira偶联,脱三甲基硅基保护基,三分子偶联及水解等5步反应制得中间体2-氟-5-［(4-氧代-3,4-二氢吡咯［1,2-d］［1,2,4］三嗪-1-基)甲基］苯甲酸（6a)和3-[(4-氧代-3,4-二氢吡咯［1,2-d］［1,2,4］三嗪-1-基)甲基］苯甲酸（6b）。环烷基甲酸经酰氯化,缩合和脱Boc保护基3步反应制得环烷基哌嗪-1-基甲酮(7a~7c)。 6a与NCS（1 eq.）反应制得5-［(6-氯-4氧代-3,4二氢吡咯［1,2-d］［1,2,4］三嗪-1-基)甲基］-2氟 苯甲酸(6c); 6a与NCS(2 eq.)反应制得5-［(6,7-二氯-4氧代-3,4二氢吡咯［1,2-d］［1,2,4］三嗪-1-基)甲基］-2氟-苯甲酸(6d)。 6a~6d, 6a~6c分别与7a~7c和1-（2-嘧啶基）哌嗪在TBTU（缩合剂）,DIPEA（碱）的作用下合成了13个新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂(8a~8m),其结构经¹HNMR和MS(ESI)表征。采用Alarm blue法研究了8a~8m对肿瘤细胞MDA-MB-436的抑制活性(IC₅₀)。结果表明：8f, 8g, 8i和8j对MDA-MB-436有较强的抑制活性（IC₅₀=30.5~69.3 nmol·L^-1）。     

氨基酸羟胺钒配合物的合成、表征及对PTP1B酶的抑制活性

合成了2种羟胺氧钒配合物--缬(亮)氨酸羟胺氧钒, 并通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、热重分析及X射线单晶衍射对其结构进行了表征. 采用PTP1B酶筛选模型评价了它们及相关配合物的PTP1B酶抑制活性. 实验结果表明, 这2种配合物同属于三斜晶系, P1空间群, 中心钒原子与7个配位的氮氧原子形成扭曲的五角双锥构型, 进而通过氢键作用形成三维晶体结构. 这2种配合物对PTP1B酶都表现出抑制活性, 亮氨酸羟胺氧钒在浓度为20 μg/mL时对PTP1B酶的抑制率达到90.51%.     

弥拜霉素类似物的合成、表征和杀虫活性研究

以弥拜霉素类似物依维菌素为原料,根据类同合成法和亚结构连接法原理,对依维菌素进行脱糖,再与相应的酰氯进行酯化、肟化反应制得两个系列弥拜霉素类似物化合物4Ia～5IId,所有目标化合物都通过核磁共振氢谱、高分辨质谱的确认,并分别对朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)、南方粘虫(Mythimna sepatara)和蚕豆蚜(Aphis fabae)进行室内杀虫活性测定,结果表明所有衍生物均表现出不同程度的杀虫活性,其中化合物4IIa和4IIb对粘虫和蚜虫表现出很高的杀虫活性.     

Efficient Total Synthesis of Bongkrekic Acid and Apoptosis Inhibitory Activity of Its Analogues

Bongkrekic acid (BKA), isolated from the bacterium Burkholderia cocovenenans, is an inhibitor of adenine nucleotide translocator, which inhibits apoptosis, and is thus an important tool for the mechanistic investigation of apoptosis. An efficient total synthesis of BKA has been achieved by employing a three‐component convergent strategy based on Kocienski–Julia olefination and Suzuki–Miyaura coupling. It is noteworthy that segment B has been prepared as a new doubly functionalized coupling partner, which contributes to shortening of the number of steps. Torquoselective olefination with an ynolate has also been applied for the efficient construction of an unsaturated ester. Furthermore, it is revealed that 1‐methyl‐2‐azaadamantane N‐oxyl is an excellent reagent for final oxidation to afford BKA in high yield. Based on the total synthesis, several BKA analogues were prepared for structure–activity relationship studies, which indicated that the carboxylic acid moieties were essential for the apoptosis inhibitory activity of BKA. More easily available BKA analogues with potent apoptosis inhibitory activity were also developed.     

Design,Synthesis and Antitumor Activity of a Novel Series of PAC-1 Analogues

A novel series of first procaspase activating compound(PAC-1) analogues was designed, synthesized and evaluated for antitumor activity towards two cell lines[human promyelocytic leukemia cell line(HL60) and human embryonic lung fibroblast cell line(HLF)] by the MTT[3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazo-liumromide] method in vitro. The structures of all the compounds were confirmed by ¹H NMR, MS and elemental analysis. Among the compounds synthesized,(E)-2-[(3-{[4-(tert-butyl)benzyl](methyl)amino}propyl)(methyl)amino]-N'-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzylidene]acetohydrazide(compound 6n) exhibits a good anti-proliferative activity to the majority of tumor cells tested, and selectively cleaves cancer cells. Thus, compound 6n was identified as promising lead compound for further structural modification.     

Synthesis and ABTS Radical,MMP‐1 Inhibitory Activity of CAPE Analogues

In the photoaging process of skin, the ultraviolet (UV)‐induced reactive oxygen species (ROS) is the key regulator of matrix metalloproteinase (MMPs) expression. In this study, a series of Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) analogues were synthesized by conjugating the group VI elements (selenium, sulfur, oxygen)‐containing aliphatic alcohols to polyphenolic acids. Their biological activities were evaluated by in vitro testing of their radical scavenging activity the of ABTS [2,2′‐azinobis‐(3‐ethyl‐benzothiazoline‐6‐sulfonic acid)] radical and inhibitory effect against the matrix metalloproteinase‐1 (MMP‐1) activity of collagen degradation and cytotoxicity of a human dermal fibroblast skin cell. Our results suggest these compounds displayed moderate anti‐free radical, potent MMP‐1 inhibitory, and low cytotoxic activities.     

[反]-β-法尼烯类似物的设计、合成与生物活性研究

对[反]-β-法尼烯(EBF)类似物的骨架结构原子进行改造,引入吡虫啉系列活性基团,设计合成了13个结构新颖的EBF类似物,并对其生物活性进行了研究.结果表明,这些化合物对蚜虫具有明显的抑制活性,尤其在低浓度时活性更明显,如质量浓度为25mg/L时,I₁₀和I₁₃对蚜虫的抑制率分别为93.1%和87.1%,远高于同浓度下吡虫啉的抑制率(66.7%).     

含肉桂酰胺类化合物的合成及α-糖苷酶抑制活性

合成了4个未见报道的含肉桂酰胺类化合物9a～9b, 初步评价了它们的α-糖苷酶抑制活性. 这些化合物均具有α-糖苷酶抑制活性, 是一类结构新颖的α-糖苷酶抑制活性化合物, 其中, 化合物9b和9c的活性高于阳性对照药物阿卡波糖.     

胰高血糖素样肽-1类似物的合成及其生物学活性研究

通过改变胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)易被酶水解部位, 采用Fmoc/t-Bu正交保护固相合成策略, 并运用微波照射促进高效快速地合成了抗二肽基肽酶IV (DPP IV)的GLP-1类似物, 最后经过反相制备高效液相系统纯化得到目标多肽纯品. 生物学活性研究结果显示, 改造后的GLP-1类似物能有效抵抗DPP IV的水解, 并且有很好的降血糖活性. 所合成的GLP-1及其类似物的分子量和纯度均经过电喷雾质谱和高效液相确证.     

Design,Synthesis, and Insecticidal Activity of 1,5‐Diphenyl‐1‐pentanone Analogues

Three series of novel 1,5‐diphenyl‐1‐pentanone derivatives were designed and synthesized. Their structures were characterized by IR, ¹H NMR techniques, and elemental analysis. The insecticidal activities of the new compounds were preliminarily evaluated. The bioassay results indicated that the compounds X11 – X30 displayed better aphicidal activity against Aphis gossypii than compounds X1 – X10 and the lead compound (E)‐1,5‐diphenyl‐1‐penten‐1‐one ( A ). The inhibitory rates of compounds X6 and X29 were 100% against Plutella xylostella (L.) at 600 mg·L^?1. Compounds X12 , X13, X19 , X24, X25 , X26 and X27 showed higher insecticidal activity against Tetranychus cinnabarinus (Boisduval) at 600 mg·L^?1 than the lead compound ( A ).