新型含吡啶环结构的吡唑肟酯类衍生物的合成与生物活性研究

为了寻找具有较好生物活性的吡唑类衍生物,通过活性亚结构拼接的方法,设计制备了一系列未见文献报道的含取代吡啶结构的吡唑肟酯化合物.通过~1HNMR、~(13)CNMR和元素分析对目标化合物的结构进行了表征.初步的生物活性测试结果显示,部分化合物表现出一定的杀虫活性.在测试浓度为500μg/mL时,有7个化合物对粘虫的杀灭活性可达60%~100%,6个化合物对蚜虫的杀死率可达50%~90%.当测试浓度降为100μg/mL时,1,3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5f)和1,3-二甲基-5-(4-甲基苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5j)对蚜虫仍表现出一定的杀虫活性,其杀死率均为50%.1,3-二甲基-5-(3-氟苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5b)和5f在测试浓度为500μg/mL时对褐飞虱的杀死率均为100%.另外,1,3-二甲基-5-(4-氟苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5c),1,3-二甲基-5-(3-氯苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5e),1,3-二甲基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5i)和5j对人肝癌(Hep G2)细胞株显示出明显的抗肿瘤活性,其IC_(50)值分别为2.6,4.6,1.8和1.1μmol/L.     

新型含N-吡啶基吡唑结构的吡唑肟类衍生物的合成与生物活性

为了探索与发现具有优良生物活性的吡唑肟类衍生物,利用活性基团拼接法,以杀螨剂唑螨酯为先导化合物,引入N-吡啶基吡唑结构单元,设计合成了20个未见文献报道的新型吡唑肟类化合物,化合物结构均经~1H NMR, ~(13)C NMR和元素分析确认.生物活性初步测试结果表明,所有目标化合物在500μg/mL浓度下对东方粘虫均呈现出100%的杀虫活性. 5个化合物在100μg/mL下对东方粘虫的杀灭活性均达100%, 2个化合物在20μg/mL下对东方粘虫仍具有40%的杀虫效果.此外,3个化合物在500μg/mL浓度下对苜蓿蚜的致死率为40%～60%.值得注意的是,5-(2-溴苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛-O-{1-(3-氯吡啶-2-基)-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-1H-吡唑-5-甲酰基}肟(10b)和5-(4-叔丁基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛-O-{1-(3-氯吡啶-2-基)-3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-1H-吡唑-5-甲酰基}肟(10k)对东方粘虫的杀虫活性较为突出,可作深入的结构优化与杀虫活性探究.     

含取代噁唑结构的新型吡唑肟衍生物的合成与生物活性

为了发现具有良好生物活性的吡唑肟化合物,以唑螨酯为先导化合物,在吡唑肟中引入取代噁唑结构,设计并制备了20个未见文献报道的新型吡唑肟衍生物,利用1H NMR,13C NMR和元素分析确证了目标产物的结构.生物活性测试结果显示,部分目标化合物在500和100μg/mL浓度下对粘虫或蚜虫表现出优良的杀虫活性,其中5-(3-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9j)、5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9k)、5-(4-叔丁基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9r)和5-(4-甲氧基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9s)在浓度为100μg/mL时对粘虫的防治效果均达100%,5-(4-溴苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9g)和9s在浓度为100μg/mL时对蚜虫的杀灭活性均为100%.此外,化合物9s在500μg/mL时对朱砂叶螨的防治效果为70%.     

(Z)-3,3-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁酮肟(5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基醚的合成和抑菌活性

以3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑基）-2-丁酮肟为原料,经醚化、肼解及腙化3步反应得到（E）-N'-（取代苯亚甲基）-2-[（Z）-3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丁基-2-亚甲氨氧基]乙酰肼（3a~3u）,化合物3与二乙酸碘苯（IBD）反应,合成了21个（Z）-3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁酮肟-（5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基醚（4a~4u）,化合物4的化学结构经核磁共振谱、高分辨质谱和元素分析确证.采用单晶X射线衍射仪测定了化合物4c的晶体结构.抑菌活性测试结果表明,在500 mg/L浓度下,化合物4k,4f,4j和4n对纹枯病菌的防效率分别为70.9%,60.2%,60.0%和60.6%;在25 mg/L浓度下,化合物4b,4c,4d和4e对菌核病菌的抑制率为71.8%~76.9%.     

2-(吡啶-2-甲酰基)嘧啶类化合物的合成与生物活性研究

在2-苯甲酰基嘧啶类化合物结构优化结果基础上,定向设计合成了8个2-(吡啶-2-甲酰基)嘧啶类化合物,并对其进行了室内杀菌活性测定,结果表明这类化合物对黄瓜白粉病和黄瓜霜霉病有很好的防效.对高活性化合物6b深入筛选结果表明:6b对黄瓜白粉病有较好的预防和治疗活性,预防活性的EC50和EC90值分别为0.69和2.89 mg/L,治疗活性EC50和EC90值分别为0.13和1.6 mg/L,与对照药剂苯菌酮相当.2-氯-N-{[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)吡啶-3-基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺(6b)具有向上传导活性和较好的耐雨淋作用,持效期为15~20 d.     

2-吗啉基-1-丙基-1H-吲哚-3-取代酰腙类化合物的合成及抑菌活性

以2-吲哚酮为先导化合物,设计合成一系列2-吗啉基-1-丙基-1H-吲哚-3-取代酰腙类化合物.目标化合物结构经核磁共振波谱(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱仪(HRMS)进行确证.采用浊度法测试了目标化合物的离体抑菌活性,抑菌活性测试结果表明:目标化合物对柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.Citri,X.citri)、烟草青枯病菌(Ralstonia.Solanacearum,R.solanacearum)和水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.Oryzae,X.oryzae)均表现出一定的抑制活性.化合物2-氰基-N'-((2-吗啉基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)乙酰肼(12a)、4-氯-N'-((2-吗啉基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)苯甲酰肼(12c)、4-氟-N'-((2-吗啉基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)苯甲酰肼(12f)、N'-((2-吗啉基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-4-硝基苯甲酰肼(12k)和N'-((2-吗啉基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)异烟肼(12m)表现出较好的抑制活性;化合物12a、12c、12f、12k和12m对水稻白叶枯病菌的EC50为73.79、61.94、59.70、36.72和82.79μg/m L,抑制活性优于对照药叶枯唑和噻菌铜(EC50分别为92.4、120.22μg/m L).     

含肟酯基L-香芹酮衍生物的设计、合成、晶体结构及杀菌活性（英文）

L-香芹酮是一种具有杀菌活性的天然产物,可用作新型杀菌剂的先导化合物.因此,以L-香芹酮为先导化合物,采用活性亚结构拼接法合成了一系列含肟酯的L-香芹酮衍生物.化合物的结构经过红外, ~1HNMR, ~(13)CNMR和高分辨质谱确认.本研究还测定了这些化合物对油菜菌核真菌、小麦赤霉真菌、水稻稻瘟真菌、西瓜枯萎真菌和水稻纹枯真菌5种植物病原真菌的抑菌活性,结果表明大部分化合物显示了良好的抑菌活性.其中(E)-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-酮O-(4-乙基苯甲酰基)肟(4e)对小麦赤霉的杀菌活性最好(EC_(50)=5.07mg/L),(S,E)-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-酮O-(3-甲基苯甲酰基)肟(4b)对油菜菌核的杀菌活性最好(EC_(50)=18.84mg/L),均优于对照药剂烯肟菌酯.因此, L-香芹酮衍生物具有深入研究开发新型杀菌剂的潜力.     

吡啶联喹唑啉酮衍生物的设计、合成与抗菌活性研究

以靛红酸酐为起始原料,设计并合成了14个结构新颖的吡啶联喹唑啉酮类衍生物。所有化合物经1H NMR、13 C NMR和高分辨质谱(HRMS)表征确证其结构。初步抗菌活性结果显示,该类化合物对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.Oryzae,Xoo)、猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonassyringae pv.actinidae,Psa)和玉米纹枯病菌(Rhizoctonia solani,Rs)均表现出一定的抑制活性。其中化合物2-([3,3′-联吡啶]-5-基)-6-氯-3,8-二甲基喹唑啉-4(3 H)-酮(3m)对Rs的抑制活性可达(51.8%)。     

N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)酰胺类新化合物的合成及生物活性

以N-吡啶基吡唑甲酸和2-氨基-3-甲基苯甲酸为起始原料,经由亲核加成、环化和酰化等多步反应合成了一系列结构新颖的N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)酰胺类化合物.测试了所合成化合物的杀虫及抑菌活性,结果表明,新化合物大多化合物在200 mg·L^-1浓度下对东方粘虫(Mythimna separataWalker)具有一定的杀虫活性,尤其是N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)乙酰胺(8a)和N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-3-氯-2,2-二甲基丙酰胺(8e)致死率可达70%;部分化合物在50 mg·L^-1浓度下对油菜菌核病菌的抑菌活性相对较好(54.5%~63.6%),优于triadimefon和chlorantraniliprole;部分化合物如N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺80和N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺(8h)对苹果轮纹病菌具有中等抑菌活性.值得注意的是,化合物8e的杀粘虫活性和对油菜菌核病菌的抑菌活性都较为突出,可用作新农药创制研究的新型参考结构.     

2-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-取代-1,3,4-噁二唑化合物的合成及抑菌活性

以苯并咪唑-2-甲酸、水合肼、取代苯基异硫氰酸酯和取代苯甲酸等为原料,经多步反应合成了16种2-(苯并咪唑-2-基)-5-取代苯基-1,3,4-噁二唑和2-(苯并咪唑-2-基)-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑新化合物,并考察了微波辐射对反应的影响.产物结构利用IR,1H NMR,13C NMR和元素分析确证.用生长速率法测试了目标化合物对番茄灰霉病菌和小麦菌核病菌的离体抑制活性,结果表明3种化合物对番茄灰霉病菌有很高的抑制活性,其EC50分别为2.55,6.34和5.12μg/mL,活性高于对照药剂多菌灵(EC50=7.40μg/mL).     

2-苯甲酰基嘧啶类化合物的合成与生物活性

2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物结构经过两次骨架结构优化后得到2-苯甲酰基嘧啶类化合物二次先导结构.在二次先导结构基础上,共设计并合成了36个化合物,所有化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS确认,并进行了室内杀菌活性筛选,对各部位取代基进行了逐次优化.结果表明2-苯甲酰基嘧啶类化合物中R1取代基以2位卤素或烷基取代的苯环或杂环活性最好;中间苯环6位引入氟原子活性保持;嘧啶环4,6位甲氧基取代活性较好,5位甲基取代活性大大降低;羰基被还原为羟基后活性消失.其中2,3-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHl)、2,5-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHn)及N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)-3-氟苯氧基]-N,2-二甲基苯甲酰胺(4AFd)对黄瓜白粉病的杀菌活性与对照样苯菌酮相当.     

3-甲氧基-6-取代-5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡啶-1-酮的合成与生物活性

以3-甲基-2-氰基吡啶为原料,经水解、酯化、硝化、甲氧基取代、溴代反应制得中间体3-溴甲基-5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(7),然后中间体与不同的有机胺经环合反应得到一系列新的沙利度胺衍生物3-甲氧基-6-取代-5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮1a~1l.其结构经1H NMR,13C NMR及HRMS确证.采用MTT(噻唑蓝)法测试了目标化合物抑制HCT-116,MG-63,MCF-7,HUVEC及HMVEC细胞的活性,结果表明,几乎所有化合物对人体正常细胞无明显抑制作用,化合物1h~1l只对MG-63细胞株有明显的抑制活性,化合物1c~1g对这三种肿瘤细胞都有较强的抑制活性,其中化合物1d和1e活性最强.     

N-(5-邻氯苯基-2-呋喃甲酰氨基)丙氨酰胺衍生物的合成和 生物活性测定

以5-邻氯苯基-2-呋喃甲酰氯和丙氨酸为起始原料, 通过非均相法得到N-(5-邻氯苯基-2-呋喃甲酰氨基)丙氨酸, 再与10种不同取代苯胺反应, 通过N,N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)偶合法设计合成了10个未见文献报道的N-(5-邻氯苯基-2-呋喃甲酰氨基)丙氨酰胺类衍生物4a～4j. 通过元素分析, 1H NMR, IR 和MS确定化合物的结构, 初步生物活性测试表明标题化合物具有一定的除草活性.     

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-异噁唑肟类衍生物的合成及其杀线虫活性

基于具有潜在杀线虫活性的托烷衍生物结构,通过1,3-偶极环加成反应,设计合成了19个未见报道的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-异噁唑肟类衍生物,通过~1H NMR,~(13)C NMR和高分辨质谱对目标化合物的结构进行表征.初步的生物活性测试表明:在浓度25 mg/L下,目标化合物对南方根结线虫表现出良好的抑制活性,活性最好的化合物8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮-O-((3-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)甲基)肟(9e)在1 mg/L浓度下对根结线虫的抑制率达55.6%.     

噻吩甲酰硫脲衍生物的合成及其抑菌活性

通过3-巯基-2-丁酮与取代硅基丙炔酸甲酯的环合、酯的选择性水解、异硫氰化、胺化等步骤合成了13个未见报道的噻吩甲酰硫脲衍生物.各噻吩甲酰硫脲衍生物的结构经~1H NMR、~(13)C NMR和元素分析的确证,其对小麦全蚀病、水稻纹枯病病原菌的抑菌活性经平皿法进行了测试.结果表明,大部分噻吩甲酰硫脲衍生物对小麦全蚀病病原菌具有一定抑制活性,其中1-环丙基-3-(4,5-二甲基噻吩-3-甲酰基)硫脲(8c)抑菌活性表现较为突出,在10 mg/L浓度下其抑菌活性接近对照硅噻菌胺的水平.结构分析表明噻吩-3-甲酰硫脲衍生物噻吩环2位官能团的大小对小麦全蚀病菌抑制活性的影响不明显.     

3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮的合成及抗球虫活性研究

为寻求具有抗球虫活性的新化合物,本文设计并合成了4个含卤素的3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮。所有化合物的结构经1H NMR,HRMS和IR所证实。抗球虫活性实验的结果表明,在18 mg/kg的浓度下,化合物8-氯-3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮具有抗球虫活性效果。     

2-[(吡啶-3-基)甲氨基]-1H-咪唑-4(5H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性

本文以2-硫代乙内酰脲、取代苯甲醛、碘甲烷、吡啶甲胺等为原料,经Knoevenagel缩合、甲基化和取代反应,合成了一系列5-取代苯亚甲基-2-[(吡啶-3-基)甲氨基]-1H-咪唑-4(5H)-酮(3a~3i),其结构经IR、~1H NMR、~13C NMR和HRMS确证。初步抑菌活性试验表明,在药剂浓度为100μg/m L时,目标化合物对灰霉菌均有中等抑制活性,抑制率为69.5%~83.2%;在相同浓度下大部分化合物对菌核菌有较高的抑制活性,抑制率为87.9%~100%,其活性高于对照药三唑酮和百菌清。     

E-、Z-2’-(1-咪唑基)-O-(α-甲基-二氯苄基)-2,4-二氯苯乙酮肟硝酸盐的合成与抑菌活性

以间二氯苯、氯乙酰氯和咪唑为原料 ,利用成肟和引入咪唑基顺序不同 ,首先合成了 E-,Z-2 -(1 -咪唑基 ) -2 ,4 -二氯苯乙酮肟 ( E、IZ) ,从二氯苯合成了 α-氯 -二氯取代乙苯 ( A、 B和 C) ,咪唑基 -二氯苯乙酮肟顺反异构体 ( Z、 E)分别与 α-氯 -二氯乙苯反应 ,生成 E-、Z-2 -(1 -咪唑基 ) -O-(α-甲基 -二氯苄基 ) -2 ,4 -二氯苯乙酮肟硝酸盐共 6种新化合物 ,产率为 5 7.5 %～ 64 .5 %,新化合物结构经元素分析、IR和 1H NMR表征 .初步实验表明 ,各化合物对水稻苗腐根有不同程度抑制活性 .     

含二苯胺2,6-二咔唑基吡啶共轭化合物的合成

以咔唑,2,6-二溴吡啶和二苯胺为原料,经Ullmann和碘代反应合成了4个含二苯胺2,6-二咔唑基吡啶共轭化合物:3-二苯胺基-2,6二咔唑基吡啶,3,3’-二(二苯胺基)-2,6-二咔唑基吡啶,3,3’,6-三(二苯胺基)-2,6-二咔唑基吡啶和3,3’,6,6’-四(二苯胺基)-2,6-二咔唑基吡啶,其结构经1H NMR和IR确证。     

含叔醇结构的新型吡唑-4-甲酰胺类化合物的合成及杀菌活性

在吡唑环的3位引入叔醇结构,设计合成了一系列新颖的吡唑-4-甲酰胺类化合物,其结构经1H NMR, 13C NMR,HR-ESI-MS和X射线衍射表征确证.生物活性测试结果显示,部分化合物在100μg/mL时对瓜果腐霉菌和辣椒疫霉菌等测试植物病原菌显示了一定的杀菌活性,如N-(2-氟苯基)-3-(1-羟基环己基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B1)和N-(噻唑-2-基)-3-(1-羟基环己基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B10)对瓜果腐霉菌的EC50分别为76.3和71.9μg/mL,化合物B10对辣椒疫霉菌的EC50分别为85.4μg/mL.