4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

设计、合成了19个未见文献报道的4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类衍生物,所有化合物结构均经~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS确认。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人结肠癌细胞(HCT116)、人乳腺癌细胞(MD-MBA-231)、大鼠神经胶质瘤细胞(C6)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性。所有化合物均表现出较好的抗肿瘤活性,其中5a、5b、5c、5e、5i、5p和5r对多个细胞株的抑制活性为阳性对照药品5-氟尿嘧啶的20～100倍;其中,以5b的抗肿瘤活性最为突出,对肿瘤细胞HCT116、MD-MBA-231、C6、A549、MCF-7的IC_(50)分别为3. 26、3. 06、0. 63、0. 68、2. 32μmol/L。初步研究结果表明,此类化合物对肿瘤细胞增殖有明显抑制作用,为新型抗肿瘤化合物的设计、合成提供了思路。     

4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

设计、合成了19个未见文献报道的4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类衍生物,所有化合物结构均经~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS确认。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人结肠癌细胞(HCT116)、人乳腺癌细胞(MD-MBA-231)、大鼠神经胶质瘤细胞(C6)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性。所有化合物均表现出较好的抗肿瘤活性,其中5a、5b、5c、5e、5i、5p和5r对多个细胞株的抑制活性为阳性对照药品5-氟尿嘧啶的20～100倍;其中,以5b的抗肿瘤活性最为突出,对肿瘤细胞HCT116、MD-MBA-231、C6、A549、MCF-7的IC_(50)分别为3. 26、3. 06、0. 63、0. 68、2. 32μmol/L。初步研究结果表明,此类化合物对肿瘤细胞增殖有明显抑制作用,为新型抗肿瘤化合物的设计、合成提供了思路。     

5-(3-吲哚基)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮衍生物的合成及体外抗肿瘤活性探索

将N-取代吲哚-3-甲醛和2,4-噻唑烷二酮通过亚甲基键合,再对噻唑烷二酮氮取代,合成了一系列5-(3-吲哚基)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮衍生物(e1-e9).采用IR,1H NMR和HRMS对其结构进行了表征;采用MTT法对目标物抑制5种癌细胞增殖活性进行了测试.结果表明,所有目标物对A549、HCT116和PC-9表现出抑制活性,其中吲哚氮被苄基取代的化合物e1和e3对测定的癌细胞增殖抑制活性与5-氟尿嘧啶(5-FU)相近,并且对A549和HCT116表现出中等的抑制活性(IC50<30μM)。     

新型吲哚-嘧啶联芳类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（英文）

设计合成了一系列新型的吲哚-嘧啶联芳类化合物,并评估了它们对组蛋白去甲基化酶(LSD1)的抑制活性和5种肿瘤细胞系(MGC-803, PC-3, EC-109, PC-12和MCF-7)的抗增殖活性.探讨了22个新型吲哚-嘧啶联芳类骨架衍生物的主要构效关系.在这些化合物中,1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)乙-1-酮(6i)展示出了潜在的LSD1抑制活性(IC_(50)=1.03μmol/L),而1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(间甲苯胺)乙-1-酮(6c),2-((4-丁基苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6f)和2-((3-氟苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6k)对PC-3细胞显示出潜在的抗肿瘤活性.其中活性最强的化合物6k的对PC-3细胞系IC_(50)值为2.75μmol/L,可作为生物活性片段和开发更有效抗肿瘤药物的靶点化合物.     

吲哚乙酰腙类化合物的合成及体外抗肿瘤活性研究

5-氨基-1-甲基-1H-吲哚与对氟苯磺酰氯反应,得到4-氟-N-(1-甲基-5-吲哚基)苯磺酰胺,再通过Vielsmeir反应得到4-氟-N-(3-甲酰基-1-甲基-5-吲哚基)苯磺酰胺,最后与苯并咪唑乙酰肼反应得到目标化合物5a~5g,并采用IR,~1H NMR和MS对其结构进行了确证。采用MTT法测试了目标化合物对A549、MDA、A375和HCT116四种癌细胞的体外抗肿瘤活性。     

伊马替尼衍生物的合成及细胞毒活性研究

以3-乙酰基嘧啶、2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料,经加成、缩合、环化、还原得到中间体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(6),再与(L)-N-酰化-氨基酸缩合得到14个伊马替尼氨基酸衍生物7a~7n.目标化合物结构经过IR,1H NMR,13C NMR,HRMS等确证.采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察了目标化合物对人白血病细胞(K562)、人肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(Hep G-2)体外抑制活性测试.结果显示化合物7a,7d,7e,7i,7j,7k,7l,7n体外抑制活性较高,与对照品伊马替尼相近.     

2-(1H-吲哚-3-基)-5-砜基噁二唑衍生物的合成及其生物活性研究

以吲哚-3-甲酸甲酯为原料,通过肼解、环合生成5-(1H-吲哚3-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇,再对其进行亲核取代和氧化反应得到目标化合物,并通过¹H NMR、¹³C NMR和HRMS确认其结构。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对几种癌细胞的体外抑制活性,同时采用比浊法对几种植物病原菌进行了体外抑菌活性测试。结果表明,化合物对于A549(人肺癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、K562(人慢性髓原白血病细胞)和HepG2(人肝癌细胞)四种癌细胞有一定的抑制活性;对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae,Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri,Xac)以及猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonas syringae pv.actinidiae,Psa)三种植物病菌同样具有一定的抑菌活性。其中,化合物4f对Xoo的体外抑制率可达87.09%(100μg/mL)和54.02%(50μg/mL)。本文结果可为具有砜结构的吲哚衍生物的合成及应用研究提供参考。     

新型N-甲基吲哚类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

本文以吲哚骨架为起点,设计合成了5个含吲哚骨架的新型有机小分子(4a-4e),通过NMR,IR和MS对目标化合物进行了结构表征.采用MTS法测试了目标化合物对SMMC-7721,Hela,MCF-7和HepG2癌细胞的体外抗肿瘤活性.结果表明,部分化合物选择性地作用于一种细胞,显示出较强的抑制肿瘤细胞增殖的活性,值得进一步研究.     

含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的设计合成及其生物活性研究

利用药物设计中的生物活性基团拼接原理,设计合成了13个含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物.目标化合物均经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱仪(HRMS)进行了结构确证.对4株肿瘤细胞(HeLa、MGC-803、MCF-7、BEL-7404)的体外抗增殖活性实验结果表明,目标化合物均表现出一定的抗肿瘤活性,MCF-7、MGC-803肿瘤细胞株敏感度高于HeLa和BEL-7404.其中, 6-[(6-甲氧羰基吲哚-3-基)硫基]-1-苯基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5m)表现出较好的体外肿瘤抑制活性,对MCF-7、MGC-80和HeLa细胞的IC50均小于30μmol·L^-1,对MCF-7的IC50值为(4.02±0.92)μmol·L^-1,优于对照药物依托泊苷(10.1±0.62μmol·L^-1)和羟喜树碱(5.93±0.56μmol·L^-1).拓扑异构酶抑制实验结果表明,此类化合物对TopoII有选择性抑制活性,所有化合物对TopoⅡ表现出不同程度抑制活性,对Topo Ⅰ未表现出抑制活性.     

新型吲哚苯醌衍生物的合成及抗肿瘤活性

基于醌类以及含"2-苯基萘型"结构单元的衍生物在临床上表现出良好的抗肿瘤活性,设计了取代吲哚苯醌衍生物。以2-取代吲哚衍生物为底物,乙腈为反应溶剂,在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和无水碳酸钾存在下,与四溴苯醌反应,合成了9个未见文献报道的2-取代吲哚-1,4-醌衍生物(2a^2c,3a^3c,4a^4c),其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。体外抗肿瘤活性实验表明,该类化合物对人肺癌细胞系(A549)、人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)及宫颈癌细胞系(Hela)具有抑制作用,其中化合物2b和3c对人乳腺癌细胞系MDA-MB-231具有良好的抑制活性。     

2,4,6-三取代嘧啶衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

为了寻找更高效、更经济的抗肿瘤药物,以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰乙酸乙酯为起始原料,经环合、取代、氯代等反应合成了一系列具有查尔酮官能团的2,4,6-三取代嘧啶衍生物,共40个化合物.这些目标化合物的分子结构均经过~1H NMR,~(13)C NMR和HRMS确证,并利用CCK-8方法测试它们对MGC-803人胃癌细胞、HepG-2人肝癌细胞、EC-109人食管癌细胞和MDA-MB-231乳腺癌细胞四种人类癌细胞系的抗肿瘤活性研究.其中N-(3,4,5-三甲氧苯乙烯基苯基酮)-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-甲基嘧啶-4-胺(13u)对MGC-803和MDA-MB-231细胞株抗肿瘤活性要优于对照品5-氟尿嘧啶,其IC50值分别为0.99和1.77μmol·L~(-1).     

一种萘酰亚胺衍生物的合成及其体外抗癌活性测定

合成了萘酰亚胺衍生物2-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-2-(2-羟乙胺基)乙胺基-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮;利用元素分析、核磁共振谱及质谱分析了其组成和结构;利用MTT法测定了其对人肝癌细胞(HepG2)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)及人结肠癌细胞(HCT-116)的体外活性.结果表明,标题化合物的体外抗肿瘤活性优于对照品氨萘非特.     

基于薯蓣皂苷元催化合成N-甲基吲哚孕烯醇酮化合物及其抗肿瘤活性

利用N-甲基吲哚对类固醇药物的前驱体16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯(16-DPA)的D环C16位进行修饰,采用ZrCl₄-乙酸乙酯廉价催化体系,合成了16个3β-乙酰氧基-16α-3’-吲哚孕烯醇酮化合物和6个3β-羟基-16α-3’-吲哚孕烯醇酮衍生物.该方法具有收率高、立体选择性好和底物适应性强等优点.通过噻唑蓝(MTT)比色法测试了22个化合物对三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)的抗肿瘤活性.初步测试结果表明, 3β-乙酰氧基-16α-3’-吲哚孕烯醇酮化合物6h和6i对MDA-MB-231癌细胞有较好的抑制活性,其半数抑制浓度(IC₅₀)分别为18.07和23.22μmol/L;而化合物7a～7f均对MDA-MB-231癌细胞有较好的抑制活性,其中化合物7e的抗肿瘤活性最好,其IC₅₀为12.50μmol/L.目标化合物为药物筛选提供了一定的参考.     

N9位芳基取代嘌呤-8-酮类衍生物的合成及抗肿瘤活性

合成了一系列N9位芳基取代嘌呤-8-酮类衍生物, 利用核磁共振氢谱(¹H NMR)、 核磁共振碳谱(¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构确证. 采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法测定了目标化合物的体外抗肿瘤细胞增殖活性. 结果表明, 嘌呤酮环的C2位及N9位的取代对活性有较大影响, C2位引入对位由含氮六元环取代的苯胺, N9位引入对三氟甲基苯均有利于提高抗肿瘤活性. 化合物12c对人白血病细胞(K562)、 人前列腺癌细胞(PC-3)、 人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)及人结肠癌细胞(HCT116)的抑制效果明显优于阳性对照药R-Roscovitine.     

新型喹啉-吲哚衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（英文）

作为开发新型有效抗癌药物的进一步工作,采用分子杂交策略和路易斯酸催化偶联反应设计合成了一系列新型喹啉-吲哚类化合物.使用噻唑蓝(MTT)法评估了所合成的化合物对人胃癌细胞(MGC-803)、人食管癌细胞(Kyse450)和人结肠癌细胞(HCT-116)的体外抑制活性.其中,2-氯-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)喹啉(9b)展示较好的体外抗肿瘤活性,对MGC-803、Kyse450和HCT-116三种人源癌细胞IC50值分别为0.58, 0.60和0.68μmol·L-1,优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-Fu)对这三种肿瘤细胞的抑制活性.进一步机制研究表明,化合物9b能够剂量依赖地抑制人胃癌细胞MGC-803和HGC-27的增殖和克隆形成.化合物9b能够诱导人胃癌细胞MGC-803和HGC-27内源性凋亡和下调相关凋亡蛋白的表达,并使细胞周期阻滞在G2/M期.以上结果表明,化合物9b可以作为先导化合物,用于进一步研究开发新型高效抗肿瘤药物.     

新型四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以环己酮为原料,利用Gewald反应合成了6个3-烷基-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物和17个3-亚苄基胺基四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物,通过1H NMR、13C NMR、IR和MS对所合成的化合物进行了结构表征,并对所合成化合物进行了抗肿瘤活性的筛选.结果表明4个化合物对人鼻咽癌细胞株(KB)和鼻咽鳞癌细胞株(CNE2)两种肿瘤细胞株表现出一定程度的抑制活性.     

2,5-二取代吲哚碳酰肼衍生物的合成及活性研究

以对硝基苯肼为起始原料,采用费舍尔吲哚合成法合成中间体5-硝基吲哚-2-羧酸酯(3),经还原合成5-氨基吲哚-2-羧酸酯(4),再与氯甲酸苯酯合成酰胺(5),5在水合肼作用下形成2,5-碳酰肼吲哚(6),化合物6和取代醛反应,合成了7个2,5-二取代吲哚碳酰肼衍生物(7a～7g)。目标化合物经~1HNMR、~(13)CNMR、HR-MS结构确证。采用MTT法研究了目标化合物的细胞毒活性。结果显示,目标化合物对所选肿瘤细胞的增殖活性具有一定抑制作用。其中7c对宫颈癌细胞(Hela)、乳腺癌细胞(MCF-7)和人肝癌细胞(HepG-2)的抑制活性与阳性药顺铂活性相近。     

N-取代2-(5-氯-2-(金刚基-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺衍生物的合成及其细胞毒活性

以金刚烷甲酰氯为起始原料,经亲核取代、吲哚环合及酰化反应制得中间体2-(5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰（4）; 4与取代胺反应合成了14个新的N-取代2-(5-氯-2-(金刚基-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺衍生物(5a~5n),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法研究了化合物对人子宫颈癌细胞（Hela）、乳腺癌细胞（MCF-7）和人肝癌细胞（HepG-2）的体外抗肿瘤活性。结果显示：化合物2-(5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺（5e）的体外抑制活性最优,IC₅₀分别为14.10、 10.56和8.55 μmol·L^-1。     

新型烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代烷氧基嘧啶3-烯键氧化吲哚衍生物为原料,与肌氨酸及多聚甲醛在甲苯中回流经1,3-偶极子3+2环加成反应,合成了8个新型烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物(3a~3h),产率67%~82%,d/r值6/1~20/1,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了3a~3h对人肺癌细胞(A549)、人前列腺癌细胞(PC-3)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:3d和3g对人白血病细胞K562具有明显的活性,IC50分别为24.1 mol·L~(-1)和32.4μmol·L~(-1),接近阳性对照药顺铂。     

新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,~(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生物活性结果显示,1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-硝基苯基)四氢嘧啶-2(1H)酮(8a)和4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2氧四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(8b)具有较好的ROCK I抑制活性,IC_(50)值分别为6.01和9.46μmol·L~(-1);离体实验显示化合物8a和8b具有较好的舒张脑基底膜动脉的活性,EC_(50)值分别为15.92和20.61μmol·L~(-1).