两类促肾上腺皮质释放激素(CRH)拮抗剂的分子场分析

采用比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA)及比较分子场分析方法(CoMSIA)研究了两组CRH拮抗剂结构与活性的关系。在两种方法中,都考虑了静电场、立体场以及氢键场对构效关系的影响,结果表明采用CoMSIA得到构效关系模型要明显优于采用CoMFA得到的构效关系模型,在CoMSIA计算中,当引入疏水场时,三维构效关系模型能得到明显的改善,通过这个三维构效关系模型,可以较为精确地预测化合物的活性。通过分析分子场等值面图在空间的分布,可以观察到叠合分子周围的立体、静电以及疏水特征对化合物活性的影响。     

苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的三维定量构效关系研究

摘要采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA), 系统地研究了40个苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)抑制剂的三维定量构效关系. 在CoMFA研究中, 考察了网格点步长对模型统计结果的影响. 在CoMSIA研究中, 研究了各种分子场组合、 网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响, 发现立体场、 静电场、 疏水场和氢键受体场的组合可得到最佳模型. 所建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.759和0.730, 均具有较强的预测能力. 利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系, 阐明了化合物结构中苯并呋喃环上各位置取代基对抑酶活性的影响, 为进一步结构优化提供了重要依据.     

新型三唑类抗真菌化合物的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA), 系统研究了40个新型三唑类化合物抗真菌活性的三维定量构效关系. 在CoMFA研究中, 研究了两种药效构象对模型的影响, 并考察了网格点步长对统计结果的影响. 在CoMSIA研究中, 系统考察了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响, 发现立体场、静电场、疏水场和氢键受体场的组合得到最佳模型. 所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q²值分别为0.718和0.655, 并都具有较强的预测能力. CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系, 阐明了化合物结构中苯环上各位置取代基对抗真菌活性的影响, 为进一步结构优化提供了重要依据.     

具有除草活性的大环内酯类衍生物的定量构效关系

研究了一系列结构新颖的具有除草活性的大环内酯衍生物的定量构效关系(QSAR). 构建的比较分子力场分析(CoMFA)、比较分子近似指数分析(CoMSIA)和全息定量构效关系(HQSAR)分子模型的交叉验证系数r2cv均大于0.5, 非交叉验证系数r2都超过0.8, 表明获取的QSAR模型具有可信的预测能力. 对CoMFA、CoMSIA模型的三维(3D)等势图分析, 发现除了立体场和静电场外, 疏水场和氢键受体场也是影响大环内酯类化合物除草活性的重要因素. 构建的HQSAR模型的原子贡献图提示的结构改造信息与三维QSAR的结果基本一致. 利用CoMFA、CoMSIA模型提供的信息,对目前已合成的活性最高化合物B1-3进行分子结构改造, 预测结果发现部分化合物可能具有更好的除草活性.     

Combretastatins类微管蛋白抑制剂的定量构效关系与结合模式

以Combretastatins的B环改造化合物为研究对象, 采用遗传函数分析方法进行了二维定量构效关系研究. 研究结果表明, Apol, PMI-mag, Dipole-mag, Hbond donor和RadOfGyration等描述符对该系列抑制剂活性的贡献最大. 采用比较分子场分析方法(CoMFA)和比较分子相似因子分析方法(CoMSIA)进行了三维定量构效关系研究, 建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证相关系数q2分别为0.630和0.634, 具有较强的预测能力. 利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等势图解析了Combretastatins类化合物的构效关系, 阐明了B环上各取代基对抑制微管蛋白聚合活性的影响, 同时应用分子对接方法分析并验证了定量构效关系模型.     

香水百合香气成分的气相色谱保留指数三维定量构效关系研究

采用比较分子场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）方法,研究了香水百合中38种香气成分分子结构与气相色谱保留指数值之间的定量构效关系。用外部测试集验证法和留一交叉验证法对模型的稳健性和预测能力进行了检验,并通过CoMSIA模型和CoMFA模型的分子场三维等势图研究了这些化合物分子中不同化学结构对保留指数值的影响。检验结果表明,所建立的CoMSIA模型和CoMFA模型都具有较好的稳健性和预测能力,且能够合理解释结构对保留指数值的影响,可应用于对香水百合香气成分的色谱保留指数值的预测。与CoMFA模型相比,CoMSIA模型的预测准确度更高,在香水百合香气成分的色谱定量构效关系研究中,显然有更好的应用前景。     

含呋喃环双酰脲类衍生物的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA), 对27个新型双酰基脲类化合物的杀蚊幼虫(Aedes aegypti L.)活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 在CoMFA研究中, 考察了网格点步长对统计结果的影响. 在CoMSIA研究中, 系统考察了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响, 发现立体场和氢键供体场的组合得到最佳模型. 所建立的CoMFA和CoMSIA模型的非交叉验证相关系数r2值分别为0.828和0.841, 并都具有较强的预测能力. CoMFA和CoMSIA模型的三维等值图不仅直观地解释了结构与活性的关系, 而且为后续优化该系列化合物提供了理论依据.     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂高喜树碱类化合物的三维定量构效关系研究

针对拓扑异构酶Ⅰ抑制剂高喜树碱类化合物,采用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)的方法对其进行三维定量构效关系的研究.构建CoMFA模型其q2=0.706,最佳主成分数n=6,非交叉验证系数r2=0.966,标准差S=0.277,F=117.613,立体场和静电场的贡献值分别为0.62和0.38.构建CoMSIA模型其q2=0.696,最佳主成分数n=7,非交叉验证系数r2=0.956,标准差S=0.320,F=74.374,其疏水场和立体场的贡献分别为0.75和0.25.结果显示疏水场和立体场对化合物的活性有较大影响.     

雌激素β受体喹啉类配体的分子对接及3D-QSAR研究

对33个喹啉衍生物的雌激素β受体活性进行了分子对接以及比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA). 对接结果显示氢键和疏水作用是配体与受体结合的主要因素,同时结果亦显示对接结合能与观测值pIC50具有极显著的线性相关性. 根据对接后各优势构象将33个样本进行叠合并进行CoMFA与CoMSIA研究,均得到了较优的结果,其中以选用立体场、静电场和疏水场建立的CoMSIA模型结果最优,其主成分数,r2,q2（LOO）和r2pred分别为2, 0.894, 0.708和0.802. 构效关系模型分析显示基团的空间位阻、电性及疏水作用是影响活性的主要因素     

苯并嗪酮衍生物的3D-QSAR分析

苯并嗪酮衍生物是近年来发现的一类抗血小板聚集化合物, 在前人研究的基础上利用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对23个苯并嗪酮衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 其中CoMFA模型交叉验证系数Q2=0.703, 回归系数R2=0.994, 计算值与实验值的平均方差SEE=0.053, 统计方差比F=184.773; CoMSIA模型Q2=0.847, R2=0.992, SEE=0.058, F=171.670. 两种方法得到的模型都具有较好的预测能力. 结果表明, 标题化合物中8-位取代基R1静电效应起主要作用; 2-位取代基R2立体效应占主导作用, 但官能团大小要适中. 根据研究结果设计了六种活性较高的化合物.     

Discodermolide及其衍生物三维定量构效关系的研究

Discodermolide是一种新颖的作用于微管蛋白的抗肿瘤化合物, 具有良好的药用前景. 为了设计出药效更好的类似物, 我们用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对discodermolide及其衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)的研究, 并建立了相关的预测模型. 其中, CoMFA模型的交叉验证相关系数(q2)为0.592, 非交叉验证相关系数(r2)为0.982, 标准偏差(SEE)为0.094, F值为119.761; CoMSIA模型的q2为0.544, r2为0.980, SEE为0.098, F值为108.715. 计算结果表明, 获得的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的预测能力, 可以应用于指导该类化合物的设计.     

Three-dimensional quantitative structure-activity relationship of nucleosides acting at the A3 adenosine receptor: analysis of binding and relative efficacy

The binding affinity and relative maximal efficacy of human A3 adenosine receptor (AR) agonists were each subjected to ligand-based three-dimensional quantitative structure-activity relationship analysis. Comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA) used as training sets a series of 91 structurally diverse adenosine analogues with modifications at the N6 and C2 positions of the adenine ring and at the 3', 4', and 5' positions of the ribose moiety. The CoMFA and CoMSIA models yielded significant cross-validated q2 values of 0.53 (r2 = 0.92) and 0.59 (r2 = 0.92), respectively, and were further validated by an external test set (25 adenosine derivatives), resulting in the best predictive r2 values of 0.84 and 0.70 in each model. Both the CoMFA and the CoMSIA maps for steric or hydrophobic, electrostatic, and hydrogen-bonding interactions well reflected the nature of the putative binding site previously obtained by molecular docking. A conformationally restricted bulky group at the N6 or C2 position of the adenine ring and a hydrophilic and/or H-bonding group at the 5' position were predicted to increase A3AR binding affinity. A small hydrophobic group at N6 promotes receptor activation. A hydrophilic and hydrogen-bonding moiety at the 5' position appears to contribute to the receptor activation process, associated with the conformational change of transmembrane domains 5, 6, and 7. The 3D-CoMFA/CoMSIA model correlates well with previous receptor-docking results, current data of A3AR agonists, and the successful conversion of the A3AR agonist into antagonists by substitution (at N6) or conformational constraint (at 5'-N-methyluronamide).     

Comparative Molecular Similarity Index Analysis (CoMSIA) to study hydrogen-bonding properties and to score combinatorial libraries

Comparative molecular field analysis has been applied to a data set of thermolysin inhibitors. Fields expressed in terms of molecular similarity indices (CoMSIA) have been used instead of the usually applied Lennard-Jones- and Coulomb-type potentials (CoMFA). Five different properties, assumed to cover the major contributions responsible for ligand binding, have been considered: steric, electrostatic, hydrophobic, and hydrogen-bond donor or acceptor properties. The statistical evaluation of the field properties by PLS analysis reveals a similar predictive potential to CoMFA. However, significantly improved and easily interpretable contour maps are obtained. The features in these maps intuitively suggest where to modify a molecular structure in terms of physicochemical properties and functional groups in order to improve its binding affinity. They can also be interpreted with respect to the known structural protein environment of thermolysin. Most of the highlighted regions in the maps are mirrored by features in the surrounding environment required for binding. Using the derived correlation model, different members of a combinatorial library designed for thermolysin inhibition have been scored for affinity. The results obtained demonstrate the prediction power of the CoMSIA method.     

CoMFA and CoMSIA studies on 1,3-bis(benzylidene)-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one, 2,6-bis(benzylidene)cyclohexanone, and 3,5-bis(benzylidene)-4-piperidone series of cytotoxic compounds

A number of 1,3-bis(benzylidene)-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-ones, 2,6-bis(benzylidene)cyclohexanones, and 3,5-bis(benzylidene)-4-piperidones possess significant potencies toward L1210, Molt 4/C8, and CEM cell lines. The objective of the current 3D QSAR study is to discover some of the structural parameters which govern cytotoxic potencies. The CoMFA models with steric and electrostatic fields provided satisfactory statistical data [(r2cv = 0.485, r2ncv = 0.834, r2pred = 0.591), (r2cv = 0.532, r2ncv = 0.850, r2pred = 0.729), and (r2cv = 0.561, r2ncv = 0.864, r2pred = 0.666)] in regard to the cytotoxic potencies observed toward L1210, Molt 4/C8, and CEM cell lines, respectively. The CoMSIA model with steric, electrostatic, hydrophobic, and H-bond donor fields exhibited r2cv = 0.513, r2ncv = 0.833, and r2pred = 0.562 for cytotoxic activity toward L1210 cells, while the best CoMSIA models were obtained by a combination of steric, electrostatic, and hydrophobic fields which yielded statistically significant data [(r2cv = 0.531, r2ncv = 0.828, r2pred = 0.652) and (r2cv = 0.560, r2ncv = 0.841, r2pred = 0.729)] to explain the cytotoxicity toward Molt 4/C8 and CEM cells, respectively. The information obtained from the CoMFA and CoMSIA 3D contour maps can be used in the design of more potent cytotoxins.