细胞死亡蛋白的三维结构及活性位点的理论研究

利用同源模建和分子动力学模拟方法,构建了细胞死亡蛋白（CED-10）的三维结构,并预测了其可能的活性位点,为细胞死亡蛋白家族催化机理的深入研究提供了、重要的参考信息．     

Furcatin 水解酶的三维结构模建和与furcatin 的对接研究

利用同源模建和动力学模拟方法，模建了furcatin水解酶（FH）的三维结构．并在这基础上，分析了活性位点的组成和结构．研究了furcatin与FH的对接．结果表明，Ser84，Arg146，Thr189，Thr234和Gly372在复合物的形成过程中起重要的作用．其中，Ser84，Argl46和Thr189是在FH的活性口袋的二糖部分的亚单位一1中重要的氨基酸，Thr234和Gly372是亚单位-2中重要的氨基酸．     

细胞色素P450 2f1(CYP2f1)的三维结构模建和与维甲酸的对接研究

利用同源模建和分子动力学模拟方法，模建了细胞色素P450 2f1(CYP2f1)的三维结构．在此基础上，分析了活性位点的组成和结构，并进行了与小分子(维甲酸)的对接研究．研究结果表明，His328，Ser397和Arg417对复合物的结合起重要作用．     

细胞色素p450 2s1(CYP2s1)三维结构模建及其与维甲酸分子的对接研究

利用同源模建和分子动力学模拟,模建了细胞色素P450(CYP2s1)的三维结构．在模建结构的基础上,分析了活性位点的组成和结构,并进行了与小分子(维甲酸)的分子对接研究．研究结果表明,在由维甲酸和CYP2s1形成的复合物中,非键相互作用较强,其中,GLu411和Ala414是与维甲酸相互作用能最强的两个残基,对复合物的结合起重要作用．     

猪伪狂犬病毒胸苷激酶的三维结构模建与配体设计

以伪狂犬病毒(PRV)Fa为材料, 克隆测序胸苷激酶(TK)基因, 采用同源模建方法构建胸苷激酶的三维结构模型, 并经Ramachandran图和Profile_3D图验证了模型的可靠性. 采用InsightⅡ/Binding site, Delphi和Affinity方法定位了胸苷激酶的活性位点Site 1, 在此基础上设计出胸苷激酶抑制小分子N-苯基-N'-甲基脲, 通过柔性分子对接法阐明了胸苷激酶抑制剂与靶酶活性位点的相互作用模式, 发现模式中特异性的氢键相互作用可能是对靶酶产生抑制活性的重要分子基础. 研究结果为合理设计PRV胸苷激酶抑制剂, 探索新的治疗及预防伪狂犬病方案奠定了基础.     

基于分子动力学模拟的TRPM8通道门控特性分析

TRPM8通道的温度感知等生理功能依赖于正常的门控, 但现有晶体结构中S6跨膜螺旋C末端形成的门控结构存在氨基酸缺失, 所以其门控特性未能揭晓. 本文基于已有的晶体结构和AlphaFold算法构建了 11个完整不同构象的TRPM8通道, 发现其S6跨膜螺旋C末端构成的门控存在回环和螺旋2种构象. 在回环构象中, 多个氨基酸参与形成阻碍离子通透的孔道区; 而在螺旋构象中, 仅有关键氨基酸V956发挥门控作用. 由于回环构象的柔性大于螺旋构象, 导致回环构象参与阻碍离子通透的关键氨基酸构象和数量变化多样. 二级结构预测与模建结果表明, S6跨膜螺旋C末端存在回环构象向螺旋构象的转变, 此过程中柔性的回环构象结构域向胞外侧上移, 关键氨基酸向孔道衬外扭转, 增强了与相邻跨膜螺旋S5的相互作用以及S5与TRP螺旋之间的相互作用, 进而形成刚性、 稳定且有序的螺旋构象. 这增加了TRPM8通道各结构域间的协同性, 使能量信息更高效地传递到门控结构域, 为TRPM8通道开启蓄势.     

A_1腺苷受体的同源模建及其结构验证

采用同源模建的方法构建了A1腺苷受体的三维结构,并与拮抗剂分子DPCPX对接,将得到的复合物结构进行5 ns的分子动力学模拟,以最后2 ns的平均结构和平衡后抽取的11帧构象共12个蛋白结构为研究对象,用包含52个活性分子和1000个诱饵分子的测试库,分别通过DOCK、VINA和GOLD三种对接软件进行评价,最终得出合理的蛋白质模型.根据top10%的富集因子(EF)和ROC曲线下面积(AU-ROC)的计算结果,我们认为GOLD是最适合A1腺苷受体的对接软件,而12个蛋白质结构中F5和Favg的三维结构模型比较合理,可以作为进一步大规模虚拟筛选的模型.     

人类丝氨酸消旋酶的同源模建及其与多肽类抑制剂的分子对接

利用同源模建和分子动力学模拟方法构建了人类丝氨酸消旋酶(hSR)的三维结构, 并利用profile-3D和procheck方法评估了模型的可靠性. 在此基础上用分子对接程序(affinity)将多肽类抑制剂A和B分别与hSR进行对接, 获得了其复合物结构的理论模型. 通过配体与受体之间相互作用能和结构分析给出了此类抑制剂与hSR的具体结合方式, 明确了hSR与此类抑制剂结合时起重要作用的氨基酸残基, 为基于人类丝氨酸消旋酶三维结构的药物设计提供重要的参考信息.     

三磷酸腺苷结合盒式转运体的分子模拟

三磷酸腺苷结合盒式(ATP binding cassete,ABC)转运体是一类与生物体的生理过程和疾病密切相关的膜蛋白,它们利用水解ATP释放的能量实现底物的跨膜转运。虽然研究者已对ABC转运体进行了广泛而深入的研究,但是由于ABC转运体结构的复杂性,导致许多实验技术在ABC转运体的研究中受到较大限制。分子模拟技术可以弥补实验技术的不足,已成为不可或缺的研究工具。本文综述了近年来分子模拟技术同源模建、分子对接和分子动力学模拟在ABC转运体的三维结构模建,底物结合位点确定以及构象转换分子机理的解析等研究领域的最新进展。最后总结了分子模拟技术在ABC转运体研究中所遇到的挑战和拟解决办法。     

鲍曼不动杆菌LpxC的同源模建及分子对接

鲍曼不动杆菌已成为最普遍的医院致病菌,且耐药情况严峻.LpxC作为新抗菌药物靶点被大量研究,但鲍曼不动杆菌LpxC晶体尚未解析得到,基于其结构的药物设计等工作无法开展.以铜绿假单胞菌LpxC晶体结构为模板,通过同源模建方法获得鲍曼不动杆菌LpxC结构模型.较好的Ramachandran plot分布和Profile-3D结果验证了模型的合理性.用分子动力学模拟优化鲍曼不动杆菌LpxC模型,修补部分不合理构象.后续分子对接结果显示S构型的苄氧乙酰基羟肟酸类抑制剂比R构型分子能更有效地结合在F191,H237和K238组成的较浅口袋中,这可能是S构型抑制剂活性更高的主要因素,模拟结果与实验数据吻合较好.     

青海弧菌荧光素酶蛋白三维结构的分子模拟研究

基于荧光素酶催化发光的生物发光技术在化学、生命与环境科学等领域得到广泛应用. 部分萤火虫和发光细菌的荧光素酶晶体三维结构已经解析出来. 青海弧菌(Vibrio qinghaiensis sp.-Q67, 简称Q67)是从青海湖青海裸鲤中提取的一种新型淡水发光细菌, 已用于化学品的生物检测及毒性评价. 然而, 其催化发光过程中最重要的荧光素酶三维结构尚未解析, 阻碍了化学品对Q67产生毒性的机理研究进程. 本工作通过异源二聚体同源建模与分子动力学模拟方法构建了Q67荧光素酶的三维结构. 研究结果表明, Q67荧光素酶蛋白有α和β两个多肽亚基, 范德华力是维持α/β稳定结构的主要作用力, 而α/β亚基携带的净电荷产生的静电相互作用不利于体系稳定. 缔合的专一性则由α/β亚基接触面上的极性基团之间的氢键实现. 底物黄素单核苷酸与Q67荧光素酶的结合位点在α亚基活性口袋中, β亚基有利于保持α亚基活性口袋的稳定性.     

基于雌激素β受体结构雌激素类化合物的三维定量结构-活性关系与分子对接研究

雌激素类化合物由于其对人和野生动物健康的负面影响而受到广泛关注.雌激素受体存在α和β两种亚型,由于雌激素β受体（ERβ）与α受体（ERα）两者结合腔中的氨基酸序列存在明显差异,因此配体化合物在与雌激素β受体和α受体的结合活性和模式上也可能存在较大差别.本文以50个与雌激素β受体结合的化合物为研究对象,应用比较分子相似性指数分析（COMSIA）的三维定量结构-活性关系（3D-QSAR）分析方法研究化合物结构与活性之间的关系,比较了原子契合和基于受体结构两种分子叠合方式对模型质量的影响,建立了相关性显著、预测能力强的定量活性预测模型（R^2=0.961,qLOO^2=0.671,R^2Pred=0.722）,并结合分子对接方法揭示了影响化合物活性的分子结构特征和分子机理.     

神经介素B受体与拮抗剂、激动剂的分子模拟研究

大鼠神经介素B受体(rat neuromedin B receptor, rNMBR)属于G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR) A家族的成员. GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标. 关于rNMBR与内源性激动剂神经介素B (neuromedin B, NMB)以及与非肽类拮抗剂pd168368作用机制的研究对于合理设计受体药物分子有重要的指导意义. 在这一研究中, 我们使用同源模建, 构建受体的三维结构, 进行分子对接和分子动力学的计算. 基于受体三维结构, 通过10 ns的空载受体、激动剂-受体、拮抗剂-受体的分子动力学模拟, 探讨受体与激动剂与拮抗剂的作用机制. 研究表明rNMB-R中跨膜(transmembrane, TM)螺旋3, 5, 6, 7参与配体的结合. NMB与受体的结合, 使受体转变为活性构象, 而受体同拮抗剂pd168368恰好相反.     

非对称二甲基精氨酸二甲胺水解酶-2的理论研究

利用同源模建的方法,构建了DDAH-2的三位结构.并与L-瓜氨酸、L-高半胱氨酸分别进行对接研究.其中,Asp77,Gly269,Glu27和Arg96是与L-瓜氨酸相互作用较强的残基,Asp77,His171,Asp125和Ala270是与-L高半胱氨酸相互作用较强的残基.尤其Asp77是在两种复合物中同时起重要作用的氨基酸,并且它与抑制剂之间都形成了氢键.     

QSAR studies on estrogen receptor binding affinity of 2-phenylindoles using first-order valence molecular connectivity

The estrogen receptor binding affinity of 2-phenylindoles is found to be significantly correlated with Kier’s first-order valence molecular connectivity index. The correlation equations obtained provide a much simple rationale to design more potent compounds and help in predicting the potency of new compounds.     

Scents and sense: In silico perspectives on olfactory receptors

Olfactory receptors (ORs) represent the largest subfamily of the superfamily G protein‐coupled receptors (GPCRs). This family of membrane receptors functions as essential gateway for activation of many cellular signaling pathways. Finding universal principles underlying GPCR activation by studying ORs is important for the design of new therapeutics that target olfaction‐related and other GPCR‐malfunctioning diseases. In addition, gaining knowledge regarding the interactions between ORs and their cognate ligands (odorants) may contribute to solve the puzzle of how odor perception is encoded in humans. As no crystal structure of an OR is available yet, homology modeling can be applied to generate a three‐dimensional OR model. Molecular docking, molecular dynamics simulations and qualitative structure‐activity‐relationship can further guide experimental research by investigating interactions at the atomic level. This article will review these computational techniques as well as present databases and popular software suites, which can support researchers in the OR research field. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.     

人类胞外信号调节激酶1的同源模建及其抑制剂的对接与结构改造

通过同源模建和分子动力学模拟构建了人类胞外信号调节激酶1(hERK1)的三维结构,并利用profile-3D和procheck方法评估了模型的合理性.对所得的结构使用分子对接程序Affinity和CDOCKER进行了两种抑制剂的对接.结果显示这两种抑制剂与酶的结合方式相似,它们均与残基K36,Q87之间存在氢键作用,二者取代基的不同导致了抑制能力的差别.基于对接结果分析,对已知抑制剂进行结构改造,得到了一个理论上结合能力更强的抑制剂.它在保持与K36和Q87之间氢键的同时,又与残基D93,K96,S135形成了四条氢键,显著提高了与酶的相互作用.对接相互作用能显著下降,MM-PBSA结合自由能降为负值,这些均体现了抑制能力的提高.本工作对于针对该酶的抑制剂设计和相关疾病的新药开发具有理论指导价值.