长效LHRH拮抗剂的设计、合成和生物活性

根据抗蛋白酶降解的长效肽设计思想, 合成了一系列新型结构的LHRH拮抗剂类似物. 体内生物活性评价结果表明, 所设计的多肽具有比母体肽和阳性对照更长的体内抑制睾酮作用时间和较低的最低有效剂量, 证实了该设计思想的可行性, 并为开发长效LHRH拮抗剂药物提供了新的候选化合物.     

系列新LHRH拮抗剂的合成及其生物活性

本文报道了一系列在5位上含有新非天然氨基酸的促黄体素释放激素(LHRH)拮抗剂的合成及其生物活性。这些拮抗剂绝大多数都能表现出较强的抗排卵活性。以生理盐水为赋型剂,其中有些在1μg剂量下能100％抑制大白鼠排卵。     

新型CCR5拮抗剂——N-【1-{5-溴-2-[(4-氯苄基)氧基]苄基}-4-哌啶基】-N-乙基吡啶甲酰胺的合成

以5-溴水杨醛和4-氯苄氯为原料,通过消去、还原及溴化反应制得中间体4-溴-2-溴甲基-1-[(4-溴苄基)氧]苯(3);哌啶-4-酮经Boc保护、还原等4步反应制得中间体N-乙基-N-(4-哌啶基)吡啶甲酰胺(7);3与7通过消去反应合成了一种新型CCR5拮抗剂——N-【1-{5-溴-2-[(4-氯苄基)氧基]苄基}-4-哌啶基】-N-乙基吡啶甲酰胺,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。     

花粉多肽对钙调素的拮抗作用研究

研究了在Ca²⁺存在下荞麦花粉肽及其类似物和丹磺酰标记的钙调素(D-CaM)的相互作用,结果表明,除肽BP-1外,都能与D-CaM结合而形成复合物。利用荧光光谱法测定了这些复合物的解离常数K_d.在所研究的多肽中以BP-13拮抗CaM作用最强,其K_d值为4.6×10^-2μmol/L,抑制钙依赖性磷酸二酯酶活性的IC₅₀为2.2μmol/L.我们还发现,当D-丙氨酸残基取代没有亲和性的BP-1中甘氨酸残基时,其亲和性明显提高。     

稀土发光探针研究植物钙调素及其与拮抗剂的相互作用

从花椰菜（Ｂｒａｓｉｃａｏｌｅｒａｃｅａｖａｒ，ｂｏｔｒｙｔｉｓＬ．）中提取、纯化植物钙调素（ＣａＭ），并通过激活辅酶Ｉ激酶及Ｎ（６氮基）５氯萘磺胺（Ｗ７）拮抗实验对其进行鉴定。通过内源荧光及三价铽发光确定了花椰菜钙调素中含有一个酪氨酸（Ｔｙｒ）及４个金属结合位点，利用Ｆｒｓｔｅｒ型能量传递理论测量了Ｔｙｒ→Ⅲ，Ⅳ位点之间距离分别为１２３ｎｍ及１１８ｎｍ，进一步通过Ｅｕ３＋、Ｔｂ３＋发光的结果说明植物钙调素与拮抗剂Ｗ７结合过程中，钙调素的构象发生了变化，但其金属配位环境基本无变化。     

壳聚糖微球用于LHRH拮抗剂类似物缓释体系的研究

研究壳聚糖微球对促黄体生成激素释放激素（ＬＨＲＨ）拮抗剂类似物（ＴＸ４６）的吸附与释放，考察了影响吸附与释放的因素，得到了各种不同微球对ＴＸ４６的吸附与释放平衡曲线，为ＬＨＲＨ拮抗剂用于生育控制及其它临床应用提供了初步的实验依据。     

植物细胞外钙调素的稀土发光探针研究

从植物中提纯了细胞外钙调素（ＣａＭ），并利用ＮＡＤ激酶激活作用及拮抗剂的抑制作用进行了ＣａＭ特性试验。利用稀土（Ｔｂ＾３＋）发光探针测得胞外ＣａＭ具有４个金属离子结合位点。敏化Ｔｂ＾３＋激发光谱结果证明其含有１个Ｔｙｒ残基。胞外ＣａＭ（Ｙｙｒ?能够向Ｔｂ３＋传能并使Ｔｂ３＋特征发光增强。根据Ｆｏｒｓｔｅｒ能量传递理论测得胞外ＣａＭ中Ｔｙｒ→Ⅲ，Ⅳ位之间距离分别为１．１０４和１．０５６ｎｍ，它们均小     

AMPA受体拮抗剂NS1209的合成

以5-溴异喹啉为起始原料,经过9步反应合成了AMPA受体拮抗剂——NS1209,总产率37.3％,其结构经1H NMR和MS确证.     

选择性M3受体拮抗剂的研究进展

M3受体是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的亚型之一,在人体内分布广泛。选择性M3受体拮抗剂可以竞争性地与M3受体结合,主要用于膀胱过度活动症(OAB)、慢性阻塞性肺病(COPD)和肠道易激综合症(IBS)等疾病的治疗。与非选择性拮抗剂相比,选择性M3受体拮抗剂对中枢神经以及心脏的副作用大大降低。本文对已上市及处在不同研究阶段的选择性M3受体拮抗剂进行了综述。     

NMDA受体拮抗剂——盐酸美金刚胺的合成

以1,3-二甲基金刚烷为原料,无溶剂条件下一锅法完成卤代、Ritter反应,合成了1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(3);3经水解、成盐、重结晶制得Ⅳ,甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂--盐酸美金刚胺,总收率71.9%,其结构经1H NMR,13C NMR,MS和元素分析表征.     

M受体拮抗剂的研究进展

毒蕈碱受体是人体内一种重要的胆碱受体,广泛分布于中枢和周围神经系统、心肌、平滑肌及腺体等组织中,参与机体多种重要的生理功能.设计与合成对M受体产生拮抗或激动作用的化合物已经成为研究能够治疗膀胱过度活动症、呼吸道及支气管疾病、近视和心律失常等疾病药物的重要途径.本文主要介绍了作用于不同M受体亚型拮抗剂的研究进展.     

基于结构和药效团特征的人类腺苷受体拮抗剂选择性比较

腺苷受体是重要的治疗靶标,选择性腺苷受体拮抗剂具有广泛的临床应用前景.本文通过同源模建构建了腺苷A₁、A_2B和A₃受体的结构,采用LigandScout 3.12软件分别构建了腺苷受体四种亚型的拮抗剂药效团模型.然后利用Schrödinger程序中的Induced Fit Docking模块完成受体-拮抗剂结合模式的预测,并与药效团结果进行比对.结果发现,由于结合口袋部位的残基在家族间高度保守,模建得到的各个亚型受体的初始结构活性口袋部位极为相似,无法用于亚型选择性拮抗剂的识别.而腺苷受体四种亚型拮抗剂药效团的药效特征与空间排布都不同,并与以前突变实验信息相吻合.研究结果说明,结合口袋部位的优化是模建中的关键步骤,基于配体的药效团模型所包含的一系列药效特征元素如氢键受体、氢键供体、疏水基团、芳环中心,可以很好地表征受体结合部位氢键、疏水空腔的位置及其方向.本文研究结果可以为进一步的优化同源模建结果,寻找新型的人类腺苷受体选择性拮抗剂提供理论依据.     

植物胞外钙调素与拮抗剂W7-Agarose结合作用的荧光光谱法研究

W 7-agarose是常用的细胞外CaM功能的拮抗剂,本实验采用荧光光谱法研究了水溶液中钙调素拮抗剂W 7-agarose与植物胞外钙调素的相互结合反应。W 7-agarose是一种将W 7-共价连接到颗粒型agarose(琼脂糖)的粒子。W 7-agarose颗粒较大且容易沉淀,静置5m in后,溶液中的荧光强度完全由游离的CaM产生。在溶液中加入W 7-agarose后,溶液中一部分CaM与其结合后沉降至荧光比色皿底部,导致溶液中CaM的荧光强度下降。由此可以确定溶液中游离CaM的浓度。根据公式lg{[Q]t(F0-F)/F0}=nlg{[Q]tF/F0} lgnK[B]t,从而计算出配位体系的结合常数和配比。研究表明:二者以摩尔比1∶1结合,其平衡常数为4.9×105。由此进一步计算了W 7-agarose对胞外钙调素的拮抗率,在拮抗剂W 7-agarose浓度达到15~20μmol/L时,拮抗率可达到90%以上,与文献报道的生物学体内实验结果一致,从分子水平上解释了W 7-agarose与CaM的结合作用。     

PAR-1拮抗剂E5555的全合成

以3-氟邻苯二酚和邻叔丁基苯酚为原料,经14步反应完全PAR-1拮抗剂--1-(3-叔丁基-5-吗啉4-甲氧基苯基)-2-(5,6-二乙氧基.7-氟-1-亚胺二氢异吲哚)乙酮氢溴酸盐(E5555)的全合成,总产率27.2%,其结构经<'1>H NMR确证.     

Synthesis of thiourea derivatives as CCR4 antagonists

A series of thiourea derivatives have been synthesized. Their structures were confirmed by MS and 1H NMR. Several compounds showed potent activities as antagonists of CCR4 receptor.     

糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的合成与活性

血小板凝聚最后的共同的一步是纤维蛋白原结合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体,因此GPⅡ/Ⅲa受体拮抗剂应优于阻断其他单一途径的抗血小板药物.合成了13个化合物,其中4个化合物在体外活性上和模板化合物相当.