1,3-取代吲哚-2-酮衍生物的合成与肿瘤细胞毒活性研究

以苯胺为原料,通过肟化、环合生成二氢吲哚-2,3-二酮,再对其进行N-烷基化、亲核加成和磺酰化反应得到目标化合物5a～5g和7a～7e。通过¹H NMR、¹³C NMR确认其结构。采用噻唑蓝（MTT）法测试了目标化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231、鼠黑色素瘤细胞B16、鼠结肠癌细胞CT26三种肿瘤细胞的体外抑制活性。结果表明,化合物7d、7e具有明显的肿瘤细胞毒活性,其中化合物7d对MDA-MB-231的细胞毒活性比阳性药五氟尿嘧啶更强,IC₅₀为4.63±0.14μmol/L。本文结果可为进一步研究具有肿瘤细胞毒活性的吲哚酮类衍生物提供参考。     

3-腙喹唑啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

通过活性拼接原理在喹唑啉酮3-位引入腙结构,使用简单的合成路线合成了一系列3-腙喹唑啉酮衍生物.目标化合物结构经核磁共振波谱(¹H NMR,¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了表征确证.抗肿瘤活性测试结果表明,该类化合物对A549、PC-3、Hep G2、K562等肿瘤细胞系均表现出有效的抑制活性;其中(E)-N-((2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2-(7-氟-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)乙酰肼(H1)对Hep G2细胞的IC₅₀值为(9.90±1.13)μmol/L,(E)-2-(7-氟-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)-N-((2-吗啉代-1-丙基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)乙酰肼(H2)对PC-3细胞的IC₅₀值为(10.70±0.78)μmol/L,抑制活性均优于阳性对照药吉非替尼[IC₅₀=(23.33±4.14)μmol/L,IC₅₀=(12.02±5.39)μmol/L].细胞凋亡、4’,6-联脒-2-苯基吲哚(...     

新型5位与6位取代的吲唑类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

为了寻找高效低毒的新型抗肿瘤药物,设计并合成了新型的5位与6位取代的吲唑类化合物.采用噻唑蓝(MTT)法对目标化合物在PC-3(人前列腺癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、Hep G-2(人肝癌细胞)和MGC-803(人胃癌细胞)四种人类癌细胞的抗增殖活性进行评价.结果显示大部分化合物对PC-3具有特异性的抗增殖活性.其中,N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-异丙基-1H-吲哚唑-5-羧酰胺(8a)和N-[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-异丙基-1H-吲唑-6-甲酰胺(14a)对PC-3细胞的抗增殖活性较好, IC₅₀值分别为6.21和6.43μmol/L,为前列腺癌抗肿瘤药物的研究提供了思路.     

开口箭化学成分及抗肿瘤活性

从开口箭新鲜根茎中分离得到8个化合物, 通过理化性质分析、 质谱、 红外光谱及核磁共振波谱检测等方法鉴定了其结构, 分别为开口箭皂苷J(1)、 (25S)-26-O-β-D-吡喃葡萄糖基呋甾-1β,3β,22α,26-四羟基-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(2)、 洋地黄毒苷元-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷(3)、 弯蕊皂苷元B(4)、 异罗斯考皂苷元(5)、 罗斯考皂苷元(6)、 香豌豆酚(7)及(+)-儿茶素(8). 其中, 化合物1为新化合物, 化合物3, 4, 7和8为首次从该属植物中分离得到. 在抗人结肠癌细胞LoVo和胃癌细胞BGC-823活性评价中, 化合物5和6表现出较强的抗肿瘤活性, 半抑制浓度(IC₅₀)值分别达到0.532和0.757 μmol/L.     

N-取代2-(5-氯-2-(金刚基-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺衍生物的合成及其细胞毒活性

以金刚烷甲酰氯为起始原料,经亲核取代、吲哚环合及酰化反应制得中间体2-(5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰（4）; 4与取代胺反应合成了14个新的N-取代2-(5-氯-2-(金刚基-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺衍生物(5a~5n),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法研究了化合物对人子宫颈癌细胞（Hela）、乳腺癌细胞（MCF-7）和人肝癌细胞（HepG-2）的体外抗肿瘤活性。结果显示：化合物2-(5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺（5e）的体外抑制活性最优,IC₅₀分别为14.10、 10.56和8.55 μmol·L^-1。     

新型螺环吡咯酮双氧化吲哚类化合物的无催化剂合成及其抗白血病活性

以3-异硫氰基氧化吲哚与3-丙二腈缩合的3-烯氧化吲哚为原料,乙腈为溶剂,在无催化剂存在的条件下于室温发生[3+2]环加成反应,合成了6个新型的螺环吡咯酮双氧化吲哚类化合物(3a~3f),产率91%~95%,dr 17/1~>20/1,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS（ESI-TOF）表征。采用MTT法研究了3a~3f对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明：化合物3c对K562具有明显的抑制活性（IC₅₀为36.3 μM）,与阳性对照药顺铂接近。     

β-咔啉-苯并咪唑偶联物的合成及抗肿瘤活性研究（英文）

为进一步发现具有更好药理活性的新型β-咔啉类抗肿瘤药物,以L-色氨酸和不同种类的醛为原料设计并合成了一系列具有不同取代基的1,9-二取代-β-咔啉-苯并咪唑偶联物.采用噻唑蓝(MTT)法评估了目标化合物对肺癌(A549)、胃癌(BGC-823)、结肠癌(CT-26)、肝癌(Bel-7402)和乳腺癌(MCF-7)等五种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性,讨论了β-咔啉环1位和9位取代基对抗肿瘤活性的影响.结果显示大多数目标化合物表现出广谱的抗肿瘤活性,获得了初步的构效关系.特别是化合物5s,在β-咔啉环9位具有苄基且苯并咪唑环上具有三氟甲基取代,对MCF-7细胞株具有最好的抗肿瘤活性,其IC₅₀值为(4.9±0.3)μmol/L,抗肿瘤活性明显优于阳性对照药顺铂.化合物5c和5q对测试的3株肿瘤细胞都表现出良好的活性且IC₅₀值小于10μmol/L;细胞划痕实验结果表明这两个化合物对A549细胞横向迁移能力有一定的抑制效果     

新型吲哚苯醌衍生物的合成及抗肿瘤活性

基于醌类以及含"2-苯基萘型"结构单元的衍生物在临床上表现出良好的抗肿瘤活性,设计了取代吲哚苯醌衍生物。以2-取代吲哚衍生物为底物,乙腈为反应溶剂,在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和无水碳酸钾存在下,与四溴苯醌反应,合成了9个未见文献报道的2-取代吲哚-1,4-醌衍生物(2a^2c,3a^3c,4a^4c),其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。体外抗肿瘤活性实验表明,该类化合物对人肺癌细胞系(A549)、人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)及宫颈癌细胞系(Hela)具有抑制作用,其中化合物2b和3c对人乳腺癌细胞系MDA-MB-231具有良好的抑制活性。     

5-苄基-4-叔丁基-2-芳氨基噻唑氢溴酸盐的合成、表征及抗肿瘤活性

以芳香胺和4,4-二甲基-1-芳基-2-溴戊-3-酮为原料, 设计合成了29种新的5-苄基-4-叔丁基-2-芳氨基噻唑氢溴酸盐化合物; 其结构经¹H NMR和元素分析等确证. 体外抗肿瘤活性测试结果表明, 化合物A4, A5, A12和A29对人非小细胞肺癌细胞A549的IC₅₀值分别为0.016, 0.019, 0.019和0.026 μmol/mL, 与阳性对照物紫杉醇(IC₅₀值为0.022 μmol/mL)相当; 化合物A5, A7, A13, A14和A19对肝癌细胞Bel7402的IC₅₀值分别为0.021, 0.021, 0.026, 0.014和0.029 μmol/mL, 与阳性对照物紫杉醇的IC₅₀值(0.030 μmol/mL)相近. 利用倒置显微镜和Hoechst33342-PI双染色法观察了细胞经化合物处理后的形态变化.     

新型异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究（英文）

以异长叶烷酮为起始物,经羟醛缩合、环化等手段,合成了12种异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类衍生物,通过~1H NMR、~(13)C NMR及高分辨质谱(HRMS)对其结构进行了表征,通过X射线衍射分析测定了化合物3e的晶体结构.探索了这些衍生物对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人宫颈癌细胞(HeLa)、人肝癌细胞(Hep G-2)等三种癌细胞和一种正常细胞即小鼠巨噬细胞(RAW-264.7)的体外抗增殖活性.结果表明,这12种化合物显示出较好的抗肿瘤活性,其IC_(50)值在3.12～44.28μmol/L范围内.其中,化合物3j对MDA-MB-231细胞表现出最强的抗肿瘤活性(IC_(50)=3.12μmol/L),化合物3g对He La细胞表现出最强的抗肿瘤活性(IC_(50)=4.04μmol/L),化合物3k对Hep G-2细胞表现出最强的抗肿瘤活性(IC_(50)=5.43μmol/L).此外,化合物3j将MDA-MB-231细胞阻滞在G0/G1期,并以剂量依赖的方式诱导MDA-MB-231细胞的早期凋亡.     

新型吲唑-查尔酮杂合物的合成及抗肿瘤活性

设计并合成了一系列新型含查尔酮-吲唑杂合衍生物,并对其体外肿瘤活性进行初步研究。 先以2,6-二氟苯腈和吗啉为起始原料,经过取代和环合两步反应合成4-吗啉-3-氨基-1H-吲唑。 4-吗啉-3-氨基-1H-吲唑与含羧基的查尔酮中间体与经过酰胺化反应制备了9个新型含查尔酮-吲唑杂合衍生物,其结构经傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)、核磁共振波谱仪(NMR)、质谱(MS)和元素分析确证。 采用MTT法,以索拉菲尼为阳性对照药,以人胃癌细胞株(MKN45)和人肺癌细胞株(A549)为测试细胞株对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。 结果表明,大部分目标化合物显示了较好的抗肿瘤活性,其中化合物4a和4d活性较好,其抑制人胃癌细胞株MKN45的IC₅₀分别为2.65和3.55 μmol/L,均优于阳性对照药索拉菲尼(IC₅₀=4.69 μmol/L)。     

新型芳姜黄酮拼合吡咯螺环氧化吲哚类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代靛红和肌氨酸为原料制得1,3-偶极子,再与(E)-芳姜烯酮类化合物在乙腈中经3+2环加成反应合成了10个新型的芳姜黄酮拼合吡咯螺环氧化吲哚类化合物(3a~3j)产率70%~91%, d/r值15 :1~>20:1,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS（ESI-TOF）表征。采用MTT法研究了3a~3j对人肺癌细胞(A549)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明：3f对K562抑制活性较好（IC₅₀=31.1 μmol·L^-1）, 3b对A549抑制活性较好（IC₅₀=54.1 μmol·L^-1）。     

新型六氢吡啶-2,3-并吲哚化合物的合成及其抗肿瘤活性

以3-取代氧化吲哚与丙烯酸酯为原料,经Michael加成反应制得中间体--3-丙酸酯取代氧化吲哚（3a~3d）; 3a~3d与甲胺发生酰胺化反应制得3 丙酰胺取代氧化吲哚（4a~4d）; 4a~4d用氢化铝锂还原-环化,合成了4个六氢吡啶-2,3-并吲哚化合物(5a~5d）; 5a和5b用氢化铝锂还原合成了2个六氢吡啶-2,3-并吲哚化合物（6a和6b）, 5a～5d, 6a和6b均为新化合物,总产率42%～61%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-ESI-MS表征。采用MTT法研究了5a～5d, 6a和6b对人肺癌细胞（A549）,人前列腺（PC-3）和人白血病细胞（K562）的体外抗肿瘤活性。结果表明：5b对A549, PC 3和K562的抑制活性均较好,其IC₅₀分别为27.2μmol·L^-1, 37.5 μmol·L^-1和21.7 μmol·L^-1。     

3-芳基-7-羟基喹啉类拓扑异构酶Ⅱα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

人脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶Ⅱα(topoisomerase Ⅱα, Topo Ⅱα)是重要的抗肿瘤药物靶标之一.为发现高效、低毒的Topo Ⅱα抑制剂,通过对先导化合物6-(3,4-二羟基苯基)萘酚(CS1)进行骨架跃迁,设计合成了21个3-芳基-7-羟基喹啉衍生物.采用DNA松弛实验评价体外Topo Ⅱα抑制活性,结果显示大部分化合物对Topo Ⅱα活性有抑制作用;采用人三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞和人宫颈癌HeLa细胞生长抑制实验体外评价抗肿瘤活性,结果表明3-(2,4-二甲氧基苯基)-7-羟基喹啉(4j)对HeLa细胞有明显毒性(IC_(50)=0.8μmol·L~(-1)), 3-(4-羟基苯基)-7-羟基喹啉(4e)对MDA-MB-231(IC_(50)=1.1μmol·L~(-1))和HeLa(IC_(50)=4.2μmol·L~(-1))细胞均有明显毒性,阳性对照CS1对MDA-MB-231和HeLa细胞的IC_(50)值分别为3.8和2.5μmol·L~(-1).研究结果为设计合成新的喹啉类高效拓扑异构酶Ⅱα抑制剂提供了新思路.     

樟脑基缩氨基硫脲衍生物通过活性氧(ROS)介导的线粒体途径诱导人乳腺癌细胞的G2期阻滞和凋亡（英文）

以樟脑为原料合成了22个樟脑基缩氨基硫脲衍生物,通过¹HNMR、¹³CNMR和HRMS对其结构进行了表征,并通过单晶X射线衍射测定了2-(3-(4-吡啶基)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-亚基)肼硫代甲酰胺(3n)的晶体结构.通过3-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)法探索了这些衍生物对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人肺腺癌细胞(A549)和人多发性骨髓瘤细胞(RPMI-8226)三株肿瘤细胞的抗增殖活性以及对正常人细胞(GES-1)的细胞毒性.结果表明,这些衍生物都表现出较好的抗肿瘤活性,且对正常细胞GES-1毒性低(IC₅₀>50μmol·L^-1).其中, 2-(3-(4-蒽亚苄基)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-亚基)肼硫代甲酰胺(3s)对MDA-MB-231细胞表现出最强的抗肿瘤活性[IC₅₀=(3.90±0.04)μmol·L^-1].此外,...     

具有α, β-不饱和酮的2-吲哚酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

以2-吲哚酮衍生物(1a~1c)与醛(2a~2n)为原料,通过克脑文格尔反应和酰化反应得到17个(E)-1-乙酰基亚苄基吲哚酮衍生物(1~17),其结构经¹HNMR、 ¹³CNMR和MS(ESI)进行表征。采用CTG法评价了目标化合物1~17对人非小细胞肺癌细胞(A-549),人乳腺癌细胞(MCF-7)和人胃腺癌细胞(BGC-823)3种肿瘤细胞增殖的抑制活性。结果表明：化合物16对三种肿瘤细胞具有显著的抑制活性,IC₅₀值分别为0.50±0.03(A549)、 0.20±0.02(MCF-7)和0.34±0.04μM(BGC-823),尤其是对MCF-7的抗增殖活性与阳性对照阿霉素相当。      

含吲哚环2,4-二氨基嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性

在课题组前期研究的基础上,设计、合成了23个未见文献报道的含吲哚结构单元的2,4-二氨基嘧啶类化合物,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR及HRMS确认.并采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人子宫颈癌细胞(He La)、乳腺癌细胞(MD-MBA-231)、前列腺癌细胞(PC-3)、人结肠癌细胞(HCT116)的体外抗肿瘤活性.结果表明,大部分化合物具有一定的肿瘤抑制活性.尤其是2-[5-硝基-2-(6-氯-2-苯甲酰基-1H-吲哚-3-胺基)嘧啶-4-胺基]乙酸乙酯(8j)对HCT116、MD-MBA-231的体外肿瘤抑制活性比阳性对照药品5-氟尿嘧啶分别高出2.0、0.5倍,体现出了较好的进一步研究价值.     

4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

设计、合成了19个未见文献报道的4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类衍生物,所有化合物结构均经~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS确认。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人结肠癌细胞(HCT116)、人乳腺癌细胞(MD-MBA-231)、大鼠神经胶质瘤细胞(C6)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性。所有化合物均表现出较好的抗肿瘤活性,其中5a、5b、5c、5e、5i、5p和5r对多个细胞株的抑制活性为阳性对照药品5-氟尿嘧啶的20～100倍;其中,以5b的抗肿瘤活性最为突出,对肿瘤细胞HCT116、MD-MBA-231、C6、A549、MCF-7的IC_(50)分别为3. 26、3. 06、0. 63、0. 68、2. 32μmol/L。初步研究结果表明,此类化合物对肿瘤细胞增殖有明显抑制作用,为新型抗肿瘤化合物的设计、合成提供了思路。     

新型喹唑啉衍生物的设计、合成及体外抗肿瘤活性

为了寻找高效、毒性小的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的喹唑啉衍生物,其结构经¹H NMR、 ¹³C NMR、 IR、 MS（ESI）和元素分析表征。采用细胞增殖抑制实验法（MTT法）测定了化合物3a～10c对人盲肠腺癌细胞（HCT-8）、人肝癌细胞（HepG2）、人肺癌细胞（A549） 和人高转移性肝癌细胞（MHCC-97H）的体外抑制活性。结果表明：4-位为氨基苯甲基丙二酸二甲酯时（3a~6c）,化合物的肿瘤抑制作用比其相应水解产物（7a~10c）更强;氨基在苯甲基丙二酸二甲酯间位时,抑制活性明显优于对位取代。其中,5c对HCT-8、 A549及MHCC-97H的抑制活性较显著,IC₅₀值分别为13.613 μmol/L, 13.578 μmol/L和25.804 μmol/L。      

4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

设计、合成了19个未见文献报道的4-(5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-2-基-氨基)苯甲酰胺类衍生物,所有化合物结构均经~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS确认。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人结肠癌细胞(HCT116)、人乳腺癌细胞(MD-MBA-231)、大鼠神经胶质瘤细胞(C6)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性。所有化合物均表现出较好的抗肿瘤活性,其中5a、5b、5c、5e、5i、5p和5r对多个细胞株的抑制活性为阳性对照药品5-氟尿嘧啶的20～100倍;其中,以5b的抗肿瘤活性最为突出,对肿瘤细胞HCT116、MD-MBA-231、C6、A549、MCF-7的IC_(50)分别为3. 26、3. 06、0. 63、0. 68、2. 32μmol/L。初步研究结果表明,此类化合物对肿瘤细胞增殖有明显抑制作用,为新型抗肿瘤化合物的设计、合成提供了思路。