4-氯-6-新戊酰胺基-7-甲氧基喹唑啉的合成

近年来研究发现,喹唑啉类化合物具有良好的医药和农药生物活性,是化学界和生物学界研究的热点.医药方面,喹唑啉类化合物早期应用主要为抗疟药[1],但近年来研究热点转换为其在抗肿瘤方面[2-3]和治疗白血病方面[4-5]的应用,并且,喹唑啉类化合物作为α- 受体阻滞剂,在心血管疾病的防治中也占据重要的地位[6-7].当前的热门抗癌药吉非替尼(gefitinib)[8]就是喹唑啉类化合物广阔发展前景的一个缩影.     

N-{3-氯4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的合成工艺改进

以2-胺基-5-碘苯甲酸为起始原料,经四步反应合成了新型喹唑啉类抗肿瘤药物拉帕替尼的关键中间体-N-{3-氯4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺,总收率77.9%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证.Williamson醚化反应的最佳条件为:4-(6-碘喹唑啉-4-基氨基)-2-氯苯酚(5)30.0 mmol,K2CO3 24.8 g,18-冠-6 0.79 g,KI 0.49 g,丙酮250 mL.于35℃反应12 h,收率90.1%.     

4-氯-2-(2-硝基苯基)喹唑啉的合成

以邻氨基苯甲酰胺为原料,经酰化、环合和氯代反应合成了4-氯-2-(2-硝基苯基)喹唑啉,总收率49.6%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和ESI-MS确证。     

4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基-4-哌啶甲氧基)喹唑啉的合成

凡德他尼(vandetanib)是由阿斯利康公司研发的口服小分子多靶点酪酸激酶抑制剂,可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶[1,2],2006年1月获欧洲罕见病药品委员会(COMP)批准推荐,用于治疗髓甲状腺癌、乳腺癌、骨髓瘤等[3].     

合成5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的工艺改进

以草酸二乙酯为原料,经酰胺化、环合、成盐及硝化反应合成了5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑,总收率61.3%,其结构经1H NMR, IR和MS表征.本方法有两点改进: (1)在酰胺化反应中用30%～40%甲胺水溶液代替甲胺气体; (2)在成盐反应中直接向环化产物的丙酮溶液加硝酸析出5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐晶体.     

4-芳氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成及生物活性研究

以4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉和4-(2-芳基)乙烯基苯胺或4-[2-(2-呋喃基)]乙烯基苯胺为原料合成了5种4-芳氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉类化合物.利用IR、NMR和元素分析等表征手段对其进行了结构确认.这5种化合物对HT-29和MDA-MB-231两种细胞模型的体外抗癌活性测试结果表明,部分化合物具有良好的...     

4-苯胺喹唑啉类化合物合成研究进展

4-苯胺喹唑啉类化合物是一类具有广泛药理活性的喹唑啉类生物碱,在酪氨酸激酶受体(EGFR)抑制剂的研发中具有重要的作用。已经上市的此类药物有吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)等。此类化合物的合成都是经过喹唑啉酮中间体或直接环合成4-苯胺喹唑啉。苯甲醛及其衍生物被用作反应原料,两种合成路线都要经历对苯甲醛的硝化及硝基的还原两步反应。笔者经查阅资料,设计并验证了以苯胺为原料、经靛红中间体得到4-苯胺喹唑啉类化合物的新的合成路线。本文依据这两种合成策略综述了4-苯胺喹唑啉类化合物的合成方法,并对各种方法的优缺点进行了总结,为进一步研究4-苯胺喹唑啉合成及设计具有药理活性的新化合物提供参考。     

2,3,6,7,10,11-六甲氧基苯并菲的合成工艺改进

以1,2-二甲氧基苯(1)为原料,二氯乙烷为溶剂,氯化铁为催化剂,合成了2,3,6,7,10,11-六甲氧基苯(2)。在142 mmol,n(FeC l3)∶n(1)=4∶1,50℃反应2 h的最佳反应条件下,2的收率达81.48%。     

6-硝基喹哪啶的合成工艺改进

以I2/KI为氧化剂,甲苯为乳化剂,对硝基苯胺(2)和巴豆醛(3)经环合反应合成了6-硝基喹哪啶(1)。最佳反应条件为:28.92 mmol,甲苯10 mL,混酸45.5 mL[V(AcOH)∶V(HCl)=1∶90],n(2)∶n(I2/KI)=1∶1,于100℃反应4 h,收率达93.1%。1的结构经1HNMR,IR和元素分析表征。     

2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成方法改进

采用POCl3/CH2Cl2/Et3N体系作为选择性氯化试剂,以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料,方便、高产率地合成了2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶。其结构经1HNMR和IR确证。     

合成meso-四(对羟基苯基)卟啉的工艺改进

改进Adler法合成了meso-四(对羟基苯基)卟啉(THPP),其结构经UV-Vis,1H NMR和IR表征.合成THPP较适宜的反应条件为:对羟基苯甲醛50 mmol,吡咯50 mmol,丙酸120 mL,DMSO 6 mL,回流反应120min,收率35%.     

环丙沙星的合成工艺改进

对环丙沙星(1)的合成工艺进行了改进。在2,4-二氯-5-氟苯乙酮和碳酸二甲酯的缩合反应中,用甲醇钠代替氢化钠;在乙氧亚甲基化反应中,用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛代替价格昂贵的原甲酸三乙酯;在哌嗪取代反应中,采用硼络合物的方法,提高了取代反应的选择性。1及其中间体的结构经1H NMR确证。缩合反应收率80.6%,亚甲基化和胺化的总收率70.8%,哌嗪取代收率90.8%。     

2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的合成工艺改进

对2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(4)的合成工艺进行了改进。以2,3-二甲基吡啶为原料,经氧化(钨酸钠为催化剂,双氧水为氧化剂,收率96.5%),硝化(65%的浓硝酸为硝化剂,收率86.3%,纯度99.0%)及氯化(乙酰氯为氯化剂,收率86.8%,纯度98.6%)合成了4,总收率72.2%,4的结构经1H NMR表征。     

金丝桃素的合成工艺改进

以大黄素为原料,经还原,Aldol缩合和光照反应合成了金丝桃素,总收率58.6%,其结构经1H NMR, IR和MS表征.     

合成乙拉西坦的方法改进

以2-吡咯烷酮为起始原料,经成盐与缩合反应合成了乙拉西坦,总收率60.2%.其结构经1H NMR, IR和MS确证.