7-氧杂双环[2.2.1]庚-2,3-二甲酸衍生物的合成及其抗HIV活性

以呋喃和顺丁烯二酸酐为原料,经环化反应制得7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酸酐(3);打开3的酸酐五元环,选择性地进行单酯化反应,合成了一系列7-氧杂双环[2.2.1]庚-3-烷氧羰基-2-甲酸(4a～4d),其结构经1H NMR和MS表征.初步探讨了4的抗HIV构效关系,其中4a的治疗指数与其先导化合物去甲基斑蝥素相当,毒性较之降低.     

1-叠氮-2-苯并[f]茚满醇的四个光学活性异构体的合成

以1-苯并[f]茚为原料,合成了反式外消旋体1-叠氮-2-苯并[f]茚满醇[(±)-trans-1];(±)-trans-1经脂肪酶催化拆分得到两个反式对映异构体(1a和1c);1a和1c通过Mitsunobu反应构型转化得到两个顺式异构体(1b和1d).其结构经1H NMR和13C NMR表征;4个光学活性异构体1a～1d的光学纯度均为99%e.e..     

香豆素席夫碱衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

设计合成了18个未见文献报道的含席夫碱结构的香豆素衍生物,其结构经1H NMR,13C NMR,ESI-MS和元素分析确证.体外对人口腔鳞癌细胞KB及多药耐药株KBv200的初步毒性试验表明,化合物4a,4b,5b,3d和4d具有中等的抗肿瘤活性,并对其构效关系进行了讨论.     

苯并吡喃-4-硫脲类化合物的合成及其血管舒张活性

根据苯并吡喃类钾通道开放剂的作用机理和构效关系,合成了4个新的苯并吡喃-4-硫脲类化合物(3a~3d),其结构经1HNMR,IR,MS和元素分析确证。大鼠体外血管扩张实验结果表明,3(1.0×10-5mol·L-1)对30mmol·L-1KCl诱导的大鼠主动脉条收缩均具有一定程度的抑制作用,其中3a的血管收缩抑制活性较强。     

含羧基或酯基的N-甲基异噁唑啉盐的合成及其对细胞分裂周期25B磷酸酯酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1的体外抗癌活性

以硫酸二甲酯作为N-甲基化试剂,与相应的异噁唑啉1a～1g或3a～3g反应,并在盐酸中以三氯化铁作为阴离子交换试剂,合成了14个未见文献报道的2-甲基-3-乙氧基羰基-5-芳基-3a,6a-二氢-4,6-二氧代氮杂茂并[3',4'-d]异噁唑四氯化铁酸盐衍生物2a～2g和2-甲基-3-羧基-5-芳基-3a,6a-二氢-4,6-二氧代氮杂茂并[3',4'-d]异噁唑四氯化铁酸盐衍生物4a～4g,其结构经~1H NMR,IR和元素分析确证,并进行了初步药物活性筛选.化合物2和4显示了不同程度的抗癌活性.体外抗癌活性试验表明,当样品浓度为20μg/m L时,化合物2a～2g和4a～4g对细胞分裂周期25B磷酸酯酶(Cdc25B)的抑制率分别在97.32%～99.94%之间和97.45%～99.92%之间.化合物2a～2g和4d～4g对含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1(SHP1)具有良好的抑制活性,其抑制率分别在52.18%～97.15%和86.66%～99.45%之间.只有4a～4c的抑制率在15.21%～47.11%之间(IC500.5μmol/L).在此基础上,初步讨论了该类化合物的构效关系.     

含1,2,3-三氮唑结构的1,5-苯并硫氮杂?的合成及其抑真菌活性

设计合成了三类含1,2,3-三氮唑结构的1,5-苯并硫氮杂?化合物3-(1H-1,2,3-三氮唑)-4-芳基-2,5-二氢-1,5-苯并硫氮杂?(5a～5f)、3-(2H-1,2,3-三氮唑)-4-芳基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂?(6a～6f)和3-(1H-1,2,3-三氮唑)-4-芳基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂?(7a～7f).研究了中间体及目标产物的合成条件,分离出其中两个副产物并进行了结构确定.目标产物的抑真菌活性测试表明,化合物5a～5f对真菌具有良好的抑制作用,对新生隐球菌的抑制效果尤为突出.初步抑真菌构效关系研究表明, 1H-1,2,3-三氮唑环和C=C双键是化合物5a～5f抑真菌活性的关键官能团.     

新型含吲哚环酯类化合物的合成、抑藻活性及构效关系研究

从苔藓虫Zoobotryon pellucidum中提取的2,5,6-三溴-1-甲基芦竹碱(TBG)能较好地抑制海洋生物藤壶的附着. 为提高该类化合物在防污涂料中的复配性能, 合成了4个新型的不同卤素取代和N-取代且具有较好亲脂性能的TBG类似物. 通过1H NMR, 13C NMR, IR和元素分析对目标化合物6a～6d进行了结构表征. 生物实验结果表明, 化合物5～6对海藻Nitzschia closterium均具有较好的生长抑制活性, 其中以亲脂性较强的6b和6d抑制作用最为显著, LC50分别可达1.33 µg/mL和1.06 µg/mL. 对化合物的定量构效关系进行了初步探讨.     

含羧基或酯基的新型二氧代氮杂茂并[3',4'-d]异(噁)唑衍生物的合成及其生物活性

在三乙胺的作用下,N-取代苯基-马来酰亚胺分别与α-氯代肟基乙酸和α-氯代肟基乙酸乙酯发生1,3-偶极环加成反应,合成了14种新型5-芳基-3a,6a-二氢-4,6-二氧代氮杂茂并[3',4'-d]异(噁)唑-3-甲酸衍生物(3a～3g)和5-芳基-3a,6a-二氢-4,6-二氧代氮杂茂并[3',4'-d]异(噁)唑-3-甲酸乙酯衍生物(4a～4g),其结构经1H NMR、IR和元素分析测试技术得以表征.对化合物进行了初步生物活性测试.结果表明,化合物3a、3b和3c样品浓度为10 μmoL/L时.对人白血病细胞生长的抑制率均为100%.化合物3d、3e和化合物4a、4d、4e对细胞分裂周期磷酸酯酶Cdc25A具有不同程度的抑制作用:当质量浓度为2×10-5 g/mL时,其抑制率分别为61.47%、66.23%、18.92%、22.49%和56.43%.并探讨了其构效关系.     

系列C3α-位芳基取代的四氢吡咯并吲哚骨架衍生物的合成

通过银促进的傅-克反应可以合成系列C3α-位为不同类型芳基取代的四氢吡咯并吲哚骨架的类天然产物.在该合成方法的基础上,发现C3α-位分别为对乙酰氨基苯基取代和甲基吲哚取代的四氢吡咯并吲哚类衍生物3a和3b对多种肿瘤细胞均表现出微摩尔级的活性,是具有重要临床应用前景的药物候选化合物.为了进一步研究该类化合物的成药性及其构效关系,以化合物3a为前体化合物合成了一系列类天然产物(化合物4～17),对其抗肿瘤活性进行了研究,并初步探讨了其构效关系.所合成化合物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS分析确证.本研究为该类化合物的临床前研究奠定了基础.     

萘普生2-芳基吗啉乙酯的合成及其对环氧合酶-2的抑制活性

基于萘普生的构效关系对其羧基进行结构修饰, 设计合成了萘普生2-芳基吗啉乙酯类化合物. 芳基乙酮经过溴代、胺化、还原得到的2-芳基-4-羟乙基吗啉在三乙胺作缚酸剂存在下与萘普生酰氯反应得到萘普生2-芳基吗啉乙酯类化合物, 收率24.2%～76.5%. 新化合物结构经1H NMR确认. 生物活性实验结果表明: 在10 μmol/L质量浓度时, 化合物1d对COX-2的抑制率达96.32%.     

水溶性稠杂环均三唑并噻二唑体系的合成及生物活性(I): 哌嗪取代衍生物

4-氨基-5-吡啶-4-基-均三唑硫醇(1)在复合催化剂DMAP和TBAB作用下与对卤代苯甲酸经环缩合反应以高收率得到中间体6-(5-氯-3-甲基-1-取代苯基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶-3-基-均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(2a～2c), 接着苯环卤原子与取代哌嗪在聚乙二醇催化作用下发生亲核取代反应得到相应的哌嗪游离碱(3a～3c). 其中, 单取代哌嗪游离碱3a与含功能基的卤代物缩合得到功能基取代的哌嗪衍生物(4a～4g). 这些产生的游离碱与盐酸反应得到相应的水溶性盐酸盐. 所合成新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征, 并评价了它们的体外抗菌活性及构效关系.     

含烷氧基取代的三唑类结构的尿酸转运体1抑制剂的高效合成方法

含烷氧基取代的三唑类结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂3-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸(1a)和3-[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-乙氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸(1b)是一类重要的药物先导化合物,但是其现有合成路线收率非常低(1a和1b的总收率分别为3.3%和3.0%),为了对其进行进一步的构效关系研究,需要收率高的路线.经过详细研究发现了两条高效的合成路线(A和B),分别以CuCl催化的醇钠对溴代三唑进行芳香族亲核取代反应和醇钠直接对甲磺酰基取代的三唑进行芳香族亲核取代反应作为关键反应,并对重要步骤的反应条件进行深入优化.这两条路线具有收率高的优点,除了可以作为先导化合物1a和1b继续进行构效关系研究的合成路线外,还可以为含烷氧基取代的其他杂环化合物的合成提供有价值的借鉴.     

反式-3-羟基-4-胺基苯并吡喃乙酰化物的合成及其血管舒张活性

以3-乙酰基-4-羟基苯腈为原料,经环合、还原、脱水、环氧化、氨基开环和乙酰化等反应合成了15种反式-3-羟基-4-胺基苯并吡喃及其乙酰化衍生物,其结构经IR1、H NMR、MS和元素分析测试技术确证。大鼠体外血管扩张实验研究表明,多数化合物在1.0μmol/L浓度下对30 mmol/L KC l诱导的大鼠主动脉条收缩具有一定程度的抑制作用,其中化合物7d的血管收缩抑制活性较强。初步构效关系研究表明,C-4位单乙酰化的衍生物的活性强于C-3和C-4位未乙酰化和双乙酰化的化合物。     

活性小分子DHMBA含氮衍生物的合成及其抑菌活性

以没食子酸甲酯为原料,通过甲基化、还原反应制得牡蛎中的活性小分子DHMBA,并进一步通过PCC氧化、缩合反应合成其含氮衍生物(4a～4d);为进行构效分析,分别选用与DHMBA分子结构相近的丁香醛和2,3,4-三羟基苯甲醛作为原料,通过缩合反应制得一系列含氮衍生物(5a～5d)和(6a～6d),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。采用滤纸片法测试了化合物2～6对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制活性。结果表明:在10～40 mg·mL^-1内,化合物4～6对受试菌种均表现出一定的抑制活性,其中4b、 6b和6d的抑菌活性最为显著。      

新型二氧代氮杂茂并[3’,4’-d]N-甲基异噁唑四氯化铁酸盐衍生物的合成及其生物活性

硫酸二甲酯作为N-甲基化试剂,与相应的异噁唑啉反应,并在盐酸中三氯化铁作为阴离子交换试剂,合成了15个未见文献报道的2-甲基-3-(1’,2’-二-O-环亚己基二氧乙基)-5-芳基-3a,6a-二氢-4,6-二氧代氮杂茂并[3’,4’-d]异噁唑四氯化铁酸盐衍生物4a～4o.化合物4a～4o结构结构经1H NMR,IR和元素分析确证,并进行了初步药物活性筛选,大部分化合物显示了不同程度的抗癌和抗炎症性及免疫性疾病活性.体外抗癌活性试验表明,当样品浓度为20μg/mL时,除了4h无活性外,其余化合物对细胞分裂周期磷酸酯酶Cdc25B的抑制率为≥97.55%.此外,体外白细胞共同抗原活性试验表明,当样品浓度为20μg/mL时,所有化合物4a～4o对白细胞共同抗原CD45蛋白酪氨酸磷酸酶A具有良好的抑制活性,其抑制率为68.41%～93.38%.在此基础上,初步讨论了该类化合物的构效关系.     

2-巯基苯并咪唑衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

为了从苯并咪唑类衍生物中寻找新的活性化合物,以溴乙酸作为起始原料,设计合成了17个2-巯基苯并咪唑衍生物4a～4q。采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人宫颈癌细胞(He La)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肝癌细胞(HepG2)、人非小细胞肺癌细胞(A549)的增殖抑制活性。结果显示,大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中,((1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)-1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(4l)对HepG2细胞的抑制活性最好,IC_(50)值为12. 62±0. 78μmol/L,接近于对照药品吉非替尼(9. 72±0. 38μmol/L)。此外,利用分子对接方法对目标化合物的构效关系进行了讨论。     

新型三唑醇衍生物的合成及抗真菌活性

依据三唑醇类化合物的构效关系, 保留基本药效团三唑环、叔醇羟基和2,4-二氟苯基, 引入新的含哌嗪侧链结构, 设计合成了12个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物.     

苯并咪唑并氮杂糖的结构修饰及其β-葡萄糖苷酶抑制活性

源于D-核糖的苯并咪唑并氮杂糖1和2具有良好的β-葡萄糖糖苷酶抑制活性,对其苯环部位结构修饰,通过Mitsunobu反应合成了30个新型苯环不同位置上含单取代基的苯并咪唑并氮杂糖稠合三环衍生物11a～11g, 12a～12g,13a～13h和14a～14h.测试了新合成化合物对β-葡萄糖糖苷酶(杏仁)的抑制活性.结果显示,化合物13e和13f与14f的混合物对β-葡萄糖糖苷酶(杏仁)表现出优越的酶抑制活性, IC50值分别为0.49和0.25μmol/L,活性高于阳性对照米格列醇的酶抑制活性.构效分析表明,稠合三环氮杂糖中的六元氮杂糖环形式有利于此类苯并咪唑并氮杂糖三环衍生物的β-葡萄糖苷酶抑制活性.苯环上3'或4'位连有给电基团,如甲基、甲氧基等,将极大地促进化合物的酶抑制活性.     

S-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-3-苯基丙酸硫酯类化合物脱除Boc保护基的反应研究

报道了取代苯丙酸类化合物1a～1d与N-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸甲酯(2)在双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-C1)作用下,以79%～92%收率得到缩合产物S-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-3-苯基丙酸硫酯类化合物3a～3d;3a～3d在三氟乙酸(TFA)作用下脱除Boc保护基时,结果不仅得到了正常的脱保护基产物4a～4d,还生成了2-取代噻唑啉类化合物5a～5d,研究表明5a～5d是由4a～4d分子内脱水环合而成.通过优化三氟乙酸用量、反应温度以及反应时间等条件,能够以较高收率分别得到4a～4d和5a～5d(收率85%～91%和86%～89%).而S-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-3-苯基丙烯酸硫酯类化合物3e～3f由于双键结构,在三氟乙酸作用下仅生成脱除Boc保护基产物4e～4f.该反应的研究为2-取代噻唑啉类化合物的合成提供了一种简便有效的方法.     

1-[2-(2,4-二氯苯氧)乙酰基]-5-氨基-1H-吡唑衍生物的合成与生物活性

为寻求高效低毒的农药,设计、合成了一系列新的1-[2-(2,4-二氯苯氧)乙酰基]-5-氨基-1H-吡唑衍生物3a～3j和4a～4d.元素分析,1H NMR,IR和MS证实了它们的结构.初步的生物活性测试结果表明,在10 mg/L浓度下,化合物3a～3j和4a～4d对油菜的根茎均有很好的抑制作用,对油菜的根的抑制率为90.0%～98.7%;于100 mg/L浓度下,对稗草的根抑制率为84.0%～100%.