Aβ蛋白分泌酶抑制剂研究进展

Aβ蛋白是淀粉样前体蛋白的代谢产物,它在脑组织中含量的异常增加可能是诱发AD的主要因素.应用分泌酶抑制剂可有效减少Aβ的生成,缓解患者症状.本文综述了其中的β分泌酶抑制剂的研究进展.     

γ-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病（AD）是老年人常见的神经系统变性疾病。近来研究认为阿尔茨海默病的产生主要起因于β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）在大脑内的沉积,而由γ-分泌酶切割β淀粉样前体蛋白产生的疏水性Aβ42是形成Aβ的主要原因,γ-分泌酶是防治阿尔茨海默病很有潜力的靶点。本文就Aβ的形成、γ-分泌酶的生物学研究以及目前γ-分泌酶抑制剂的研究进展作一综述。     

γ-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经系统变性疾病.近来研究认为阿尔茨海默病的产生主要起因于β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在大脑内的沉积,而由γ-分泌酶切割β淀粉样前体蛋白产生的疏水性Aβ42是形成Aβ的主要原因,γ-分泌酶是防治阿尔茨海默病很有潜力的靶点.本文就Aβ的形成、γ-分泌酶的生物学研究以及目前γ-分泌酶抑制剂的研究进展作一综述.     

γ-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经系统变性疾病。近来研究认为阿尔茨海默病的产生主要起因于β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在大脑内的沉积,而由γ-分泌酶切割β淀粉样前体蛋白产生的疏水性Aβ42是形成Aβ的主要原因,γ-分泌酶是防治阿尔茨海默病很有潜力的靶点。本文就Aβ的形成、γ-分泌酶的生物学研究以及目前γ-分泌酶抑制剂的研究进展作一综述。     

β分泌酶抑制剂的药效团模型研究

选择活性跨越0.002至25 μmol•L－1的4类共25个β分泌酶抑制剂作为训练集, 使用Catalyst软件包构建出药效团模型, 并通过对药效团的有效性分析, 筛选得到的最佳模型(correlCorrel＝0.969, Config＝16.32, Δcost＝62.422)由一个环芳香性、一个疏水中心、一个正电荷中心和一个氢键供体组成. 并用其它209个抑制剂组成测试集对模型进行验证, 结果表明该模型显示出较强的预测能力, 能够为进一步的数据库搜索, 寻找新型的β分泌酶抑制剂先导物提供依据.     

γ-分泌酶抑制剂(LY411575)的合成工艺研究

对γ-分泌酶抑制剂(LY411575)的合成路线进行改进,新合成路线下该化合物的总收率为35%,比文献方法提高了16%;对关键中间体提前进行了手性拆分,从而使在制备最终产品的后3步反应中用到的原料减少了50%,降低了反应成本和最终产品的纯化难度.另外,对拆分过程中的主要因子进行了单因素实验,考察了各因素对产品的e.e.值和反应收率的影响.获得了最佳反应条件:D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸为拆分试剂,甲醇作溶剂,加热到回流溶解,加入的溶剂量为每g底物12 m L,从回流降到室温所用时间控制在120 min,拆分的收率为40%,e.e.值为99%.     

分泌蛋白质组研究进展

分泌蛋白质组是指组织、细胞等分泌的全部蛋白质。分泌蛋白主要分布于体液和细胞质胞浆中,参与许多重要的生命过程。分泌蛋白质组的研究主要涉及分泌蛋白的制备、多维色谱或二维凝胶电泳分离、质谱鉴定及生物信息学分析等。本文主要介绍了分泌蛋白的合成途径、蛋白质组技术在分泌蛋白组研究中的应用、分泌蛋白组研究现状及存在的问题等。     

蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂研究进展

蛋白-蛋白相互作用在生物过程中扮有非常重要的角色,并且与人类疾病息息相关.因此,基于蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂的研究为新药研发提供了更好的思路与方向.对近几年来合成的几类蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的设计、化学结构、生物活性及研究进展进行了较为详细的综述,对其发展趋势进行了展望.     

糖原合成酶激酶-3和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂paullones的研究进展

对抑制剂paullones的来源、合成,以及与激酶相互作用的分子机理、选择性、细胞效应进行了综述.指出糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是参与糖代谢的主要限速酶之一,人类多种疾病均与其活性调节异常有关;细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,能够促使细胞进行有序的生长、增殖、休眠或进入凋亡.以CDKs为靶点的药物可以阻断细胞周期,控制癌细胞增殖,从而达到抗肿瘤的目的.Paullones对CDKs和GSK-3均具有良好的选择性,是CDKs和GSK-3的有效抑制剂;迄今为止,文献报道的paullones化合物接近120个.     

糖基转移酶抑制剂研究进展

糖基转移酶是糖蛋白、糖脂中糖链生物合成的关键酶之一, 其活性的非正常表达与肿瘤、免疫系统等疾病的发生、发展有密切关系, 其抑制剂可以用于抗肿瘤、抗免疫系统等疾病的新药研发. 综述了近年来合成的各类糖基转移酶抑制剂的结构及活性研究进展.     

A形体过量β沸石的晶化过程

以四乙基氢氧化铵(TEAOH)为结构导向剂,在超浓水热条件下合成了手性多形体A(简称A形体)过量的β沸石,对初始凝胶的性质及晶化过程进行了深入研究,测定了相应的晶化曲线.研究结果表明,与晶化出A形体含量低于50%的普通β沸石的合成体系相比,晶化出A形体过量的β沸石的合成体系中含水量极低,凝胶中过量的水必须在晶化之前通过加热去除,但过度去除初始凝胶中的水则会显著延长晶化时间.在晶化初期,产物中己出现A形体过量特征,随着晶化的进行,A形体的过量程度无显著变化.     

结构多样的HIV-1整合酶抑制剂:过去、现在和未来

HIV-1整合酶是逆转录病毒复制的必需酶,它催化病毒DNA与宿主染色体DNA的整合,而且在人类细胞中没有类似物,因此成为治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标.最近十年,一大批HIV-1整合酶抑制剂被鉴定出来,其中一些化合物显示选择性的抑制HIV-1整合酶和阻断病毒复制的活性,而最有影响的两类抑制剂是含邻苯二酚的多羟基芳环化合物和最近报道的芳基β-二酮酸类化合物.全面综述了用于HIV-1整合酶抑制剂研究以发展抗HIV新药的不同种类的化合物,包括苯并咪唑类衍生物、核苷类、多肽、羟基取代的芳环化合物及二酮酸类化合物等,并阐述了这些化合物中对抑制活性重要的结构特征.同时也介绍了HIV-1整合酶的结构、功能以及HIV-1整合酶抑制剂的设计原理和作用机制.     

琼脂糖珠富集β-actin蛋白实验条件的优化

研究不同反应条件(样品初始浓度、温度、时间)下,protein A+G agarose对小鼠脑组织中β-actin蛋白富集的影响.结果在样品初始浓度为0.5g/L,4℃条件下偶联反应2h,Protein A+G agarose对小鼠脑组织中β-actin蛋白的富集效果最好、并且稳定性与重现性良好.     

内质网硒蛋白的研究进展

硒是哺乳动物必需的一种微量营养元素,主要以硒代半胱氨酸的形式存在于各种硒蛋白中,硒的主要生物功能通过硒蛋白实现.在25种哺乳动物硒蛋白中,有7种硒蛋白位于内质网,分别为2型脱碘酶、15-kDa硒蛋白、硒蛋白M、硒蛋白T、硒蛋白K、硒蛋白S和硒蛋白N.除了2型脱碘酶外,对其余内质网硒蛋白知之甚少.最近一些研究显示,一些内质网硒蛋白在氧化还原平衡调节、蛋白质折叠质量控制、错误折叠蛋白从内质网逆向转运至胞质、Ca2+稳态调节、内质网应激调节及炎症调节等过程中发挥作用.本文介绍了每种内质网硒蛋白的结构、功能及其生理和病理作用的一些最新研究进展,并对未来需要研究的内容进行了展望.     

γ-分泌酶抑制剂的药效团模型构建

利用Catalyst软件系统, 选择具有较高体外抑制活性的苯并二氮(艹卓)类化合物作为训练集, 经计算机建模, 构象优化, 由Catalyst系统构建出药效团模型. 并结合γ-分泌酶的作用机制等因素, 筛选出一个含有一个芳环中心, 一个疏水中心和两个氢键受体的具有较好预测能力(RMS=0.366343, Correl=0.95535, Weight=1.17389, Config=18.8671)的药效团模型. 该模型的建立有助于设计及合成新型结构的γ-分泌酶抑制剂.     

蛋白膜伏安法研究进展

蛋白膜伏安法可全面研究蛋白质的电化学行为,包括内部电子传递、界面电子传递、耦合的质子传递、酶催化动力学与直接电化学、外界物质介入的影响等.本文就其原理、方法、应用、存在的问题进行了综述,引用文献49篇.     

Visualizing Aβdeposits in live young AD model mice with a simple red/near-infrared-fluorescent AIEgen

Precise and early detection ofβ-amyloid(Aβ)deposits in situ and in real time is pivotal to the diagnosis and early intervention of Alzheimer’s disease(AD).Optical imaging stands out to be a promising technique for such a task;however,it still remains a big challenge,due to the lack of high-performance imaging contrast agent.Restricted by poor blood-brain barrier(BBB)penetrability,short-wavelength excitation and emission,as well as the aggregation-caused quenching effect,the widely used goldstandard probes cannot be used for early in-vivo imaging of Aβdeposits.Herein,we integrate the Aβdeposits-favored geometry,amphiphilic and zwitterionic molecular structure,extended D-π-A electronic structure,and 3 D conformation into one molecule,facilely establishing a simple and economic imaging contrast agent that enjoys high specificity and affinity to Aβdeposits,good BBB penetrability,bright red/near-infrared fluorescence,low interference from autofluorescence,aggregation-induced emission(AIE)feature,high signal-to-noise ratio(SNR),and high contrast.In-vitro,ex-vivo,and in-vivo experiments with different strains of mice indicate that AIE-CNPy-AD holds the universality to Aβdeposits identification.Noteworthily,AIE-CNPy-AD is even able to precisely trace the small and sparsely-distributed Aβdeposits in AD model mice as young as 4-month-old APP/PS1 mice,the youngest having Aβdeposits.Moreover,the present probe could clearly reveal the increase and enlargement of Aβdeposits as the mice grow.Therefore,AIE-CNPy-AD might be an ideal alternative for early AD diagnosis and highly reliable monitoring of AD progression.     

酰胺类KARI酶抑制剂的设计、合成和生物活性

以分子对接法进行MDL/ACD三维数据库搜寻所得到的大量结构信息为指导, 从中选取部分酰胺类小分子进行化学合成和结构表征. 生物活性测试结果表明, 设计合成的8个酰胺类化合物在200 μg/mL浓度下对水稻KARI酶具有不同程度的抑制活性, 化合物1和6的抑制率可达到57.4%和48.1%. 部分化合物在100 μg/mL浓度下对双子叶植物油菜的胚根和单子叶植物稗草的茎叶的抑制活性较为显著, 化合物1和6对油菜胚根生长抑制率分别为52.0%和72.6%, 其与KARI酶体外(in vitro)抑制活性具有一定的相关性. 这些酰胺类化合物可作为KARI酶抑制剂为后续分子设计提供借鉴.     

基于靶向蛋白降解技术的药物研究进展

靶向蛋白降解技术（PROTAC）是一种利用双功能小分子,使部分不能与E3泛素连接酶结合的靶蛋白泛素化,进而经泛素 蛋白酶体途径降解的新技术。PROTAC技术的效果优于传统抑制剂,还可避免耐药性问题。详细介绍了PROTAC技术的作用机制,发展历程以及优势。并对该技术在药物研发领域面临的挑战进行了展望。