新型抗菌肽的设计、活性研究及与磷脂相互作用的计算模拟

设计合成了多个具有2个活性序列的线性和环状多肽及具有单个活性序列的短链多肽, 研究了它们的杀菌活性, 发现其杀菌活性顺序为长链肽>环状肽>短链肽, 特别是线性的Linear-KT和Linear-KS对多种革兰氏阴性菌和阳性菌均具有较高的杀菌活性. 采用MTT法考察了Linear-KT和Linear-KS对正常细胞的毒性, 其中Linear-KS表现出较低的细胞毒性, 优于阳性对照多粘菌素B. 利用计算模拟的方法计算了多肽与细菌细胞膜中磷脂酰甘油(DMPG)的相互作用. 结果表明, 多肽和DMPG的结合能也表现出长链肽>环状肽>短链肽的规律, 特别是Linear-KT和Linear-KS具有较高的结合能. 长链肽含有2个活性序列, 可提供多个荷正电的氨基酸与荷负电的磷脂结合, 结合能较大, 杀菌活性较强. 同时, 柔性的结构及Linear-KT和Linear-KS中丝氨酸和苏氨酸的β碳上的羟基可与磷脂上的羰基形成多个氢键, 进一步增大了结合能. 计算模拟的方法为抗菌肽的杀菌活性从理论上提供了一定的依据.     

抗菌肽及类抗菌肽的设计、合成及应用

抗菌肽是大多数生物体中均存在的阳离子型短肽,其构成了生物免疫系统的重要部分。抗菌肽具有广谱高效的抗菌性和细胞选择性,其独特的膜破坏杀菌机制不易引起病原体的耐药性突变,有望成为新一代控制病原体的有效"抗生素"。但天然抗菌肽的提取成本高、产率低且周期长,不利于大规模生产推广,所以依托化学合成方法合成抗菌肽及其模拟聚合物应运而生。该方法为抗菌肽的设计及合成提供无限可能。本文介绍了抗菌肽的来源、结构和其作用机理并对现有的抗菌肽合成方法进行综述,阐述了现今抗菌肽及类抗菌肽的研究进展以及抗菌肽组装体的应用,最后对抗菌肽及类抗菌肽的发展前景作了展望,为开发高效、低毒的"新一代"抗生素提供重要信息和策略。     

具有杀菌活性的新型二萜化合物合成

以落叶松醇为原料,分别通过11步反应合成滇姜花E和相关二萜化合物,并对其进行了杀菌活性测试.     

纳米金刚石拉曼生物探针用于抗菌肽杀菌过程的可视化研究

本工作以纳米金刚石为探针,依赖拉曼成像技术,成功实现了对细菌体系生命活动的观察。实验中将抗菌肽死亡素负载于100nm的金刚石上,利用纳米金刚石在1332cm-1处的特征拉曼信号为标记,通过共聚焦拉曼成像技术可视化了纳米金刚石-死亡素复合物与枯草芽孢杆菌间的相互作用过程。同时,采用扫描电子显微镜观察手段验证了上述拉曼成像方法的有效性。此外,抗菌实验验证了纳米金刚石-死亡素复合物对枯草芽孢杆菌有达到45%的明显杀灭效果,表明纳米金刚石探针的引入不会影响死亡素的抗菌性能。本工作证实了纳米金刚石拉曼生物探针用于观察抗菌过程的可行性,为其在生物成像领域中的应用提供了重要依据。     

新型瑞香酮类似物的合成及杀菌活性

以瑞香狼毒中分离的天然产物(E)-1,5-二苯基-2-烯-1-戊酮(A)为先导, 引入色酮片段设计合成了15个新型的瑞香酮类似物, 其结构均经IR, ¹H NMR, ¹³C NMR及元素分析或HRMS确证. 杀菌活性测试结果表明, 在100 mg/mL浓度下, 部分化合物的杀菌活性优于先导化合物A, 其中化合物6d对水稻纹枯病菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率分别为87%和86%, 与对照药剂苯醚甲环唑相当, 值得进一步优化研究.     

新型含硅唑类化合物的合成及杀菌活性

合成了２０个新型含硅唑类化合物，其化学结构经ＩＲ，ＭＳ，１ＨＮＭＲ和元素分析确证。生物活性测定显示一些化合物对棉花枯萎病菌等有较好的抑制活性，一些化合物对黄瓜灰霉病菌的抗性菌有很好的活性。讨论了化合物的结构与生物活性关系。     

含1,2,4-三唑杂环的新型Strobilurins衍生物的合成及杀菌活性

为了寻找新的高活性先导化合物, 设计合成了14个未见文献报道的Strobilurins类衍生物, 结构经MS, ¹H NMR, 元素分析确认. 并用X-ray单晶衍射测定了(E)-3-甲氧基-2-[(5-甲基-4-邻溴代苯亚甲基亚胺基-1,2,4-三唑)-3-硫亚甲基]-苯基丙烯酸甲酯(5i)的晶体结构, 证实了分子中的两个C＝C均为E-式构型. 初步生物活性测试结果表明, 在实验浓度下部分化合物具有一定的杀菌活性.     

具有农药活性的微生物源核苷类化合物

微生物天然产物在新农药的研究与开发中占据着重要的地位。核苷作为一类重要的生理活性物质, 具有丰富多样的结构及生物活性。本文对微生物来源的具有农药活性的核苷类化合物进行总结,重点综述了具有农药活性的微生物源嘧啶或嘌呤、核苷及其衍生物及核苷酸类似物等三类微生物源核苷类化合物,分别对其来源、结构多样性、农药活性及杀虫、杀菌及抗病毒作用机制进行了概括, 以期对新型农用抗生素的开发及新农药创制提供一些有益的借鉴。     

5-吡唑甲酰胺类衍生物的设计、合成与生物活性

以2种5-吡唑甲酸为原料,分别与噻唑胺和苯并呋喃胺发生缩合反应,制备了23个新的5-吡唑甲酰胺类化合物;采用核磁共振波谱和质谱等对目标化合物结构进行了表征;对化合物B1和B3进行了量子化学计算、前沿分子轨道及分子范德华表面静电势分析.生物活性实验结果表明,在500 mg/L浓度下部分化合物对黏虫和蚜虫有良好的杀虫活性,其中化合物A1和B1对黏虫的致死率均为100%,化合物B3,B4和C9对蚜虫的致死率分别为100%,100%和95. 54%;在25 mg/L浓度下化合物A3对烟草赤星病菌的抑制率、化合物C7对小麦赤霉病菌的抑制率以及化合物A1和A4对油菜菌核病菌的抑制率均大于50%.     

新型芳基吡唑衍生物的合成及其抑菌活性

以2,4-二氯苯甲醛和丙酮为原料,经缩合,环合和取代反应,首次合成了7个未见文献报道的5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-4,5-二氢-N-酰基吡唑类衍生物,其结构经1H NMR,IR和元素分析表征。初步的生物活性测试结果表明,部分化合物具有一定的杀菌活性。     

模拟天然抗菌多肽高分子抗菌药物的研究进展

由于传统抗生素类药物容易使细菌产生耐药性而成为超级细菌,新型的抗菌药物亟待开发。通过模拟天然抗菌多肽设计合成的高分子抗菌剂,具有很高的抗菌活性和生物选择性,而且由于其合成方法简单,结构易于控制,且可实现大规模工业生产,有望成为代替传统抗生素和抗菌多肽的新一代抗菌药物。本文介绍了天然抗菌多肽的抗菌机理与模拟天然抗菌多肽的...     

Design,Synthesis, and Antimicrobial Evaluation of Novel Thienopyrimidines and Triazolothienopyrimidines

2-Cyanoacetohydrazide and 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives were exploited as starting materials for the syntheses of novel thienopyrimidines and triazolothienopyrimidines. The proclivity of these compounds toward one-carbon donor reagents such as carbon disulfide, phenyl isothiocyanate, and aromatic aldehydes was investigated. The structures of all synthesized compounds were ascertained by spectral and analytical data. The antimicrobial activity of the target synthesized compounds was tested against various microorganisms.     

多肽一级结构表征与抗菌肽QSAM建模

从整体上考虑多肽一级结构, 提出了3种仅基于多肽氨基酸序列、 计算简便、 适于不等长肽和可捕获多肽上下文关联特征的多肽新描述子, 即地统计学关联(GS-AA531)描述子、多尺度组分与关联(MSCC)描述子和地统计学关联与多尺度组分(GS-AA531-MSC)描述子. 将其应用于2个抗菌肽体系(等长肽与不等长肽)的结构表征, 并以支持向量回归建立QSAM模型. 模型的拟合、 留一法及独立测试结果表明, 结合特征筛选的新描述子GS-AA531与GS-AA531-MSC的预测精度明显稳定且优于其它参比描述子, 在多肽QSAM研究中具有广泛应用前景.     

抗菌肽SAMP1及其类似肽的构效关系

以人工合成抗菌肽1(Synthetic antimicrobial peptide 1, SAMP1)为研究模板, 采用氨基酸序列重排、 不同的带正电荷氨基酸残基和疏水性氨基酸残基取代等方法, 设计合成了8条SAMP1类似肽. 利用生物信息学软件预测了SAMP1及其类似肽的理化性质; 采用圆二色光谱(CD)技术测定其在不同环境下二级结构的变化; 采用噻唑蓝(MTT)法测定其抗菌活性; 通过红细胞溶血实验评估了这些多肽的溶血性. 结果表明, 大部分类似肽具有较低的溶血毒性和较高的广谱抗菌活性. CD光谱分析结果显示, 大部分类似肽二级结构以α螺旋和无规则卷曲为主, 在体积分数为50%的2,2,2-三氟乙醇(TFE)溶液中, α螺旋结构比例增加. 与母肽SAMP1相比, 经序列重排后得到的SAMP1-A1, SAMP1-A2和SAMP1-A3的抗菌活性变化不大, 但序列中正电荷氨基酸残基均匀分布的类似肽SAMP1-A2的溶血毒性增加. 用精氨酸(Arg)取代SAMP1序列中的赖氨酸(Lys)得到的类似肽SAMP1-A4的抗菌活性增强, 同时溶血毒性降低. 用疏水性较强的异亮氨酸(Ile)和缬氨酸(Val)取代SAMP1中的疏水性氨基酸残基, 得到的类似肽SAMP1-A5和SAMP1-A7的抗菌活性急剧降低; 用疏水性较弱的色氨酸(Trp)取代SAMP1中的疏水性氨基酸残基, 得到的类似肽SAMP1-A8的抗菌活性增强, 同时溶血毒性提高.     

CdS纳米晶与多肽相互作用研究

研究了半导体CdS纳米晶的表面功能化及荧光光谱特性,并利用静电/配位自组装方法实现了多肽和CdS纳米晶的生物无机偶联,研究了纳米晶多肽偶联体系的荧光光谱以及多肽与CdS纳米晶之间的相互作用.结果表明:含巯基多肽对CdS纳米晶表面形成完善包覆,消除CdS纳米晶表面缺陷,使CdS纳米晶荧光增强;含端氨基多肽使CdS纳米晶荧光出现先升后降趋势;其余不含巯基和氨基的多肽均猝灭CdS纳米晶荧光,猝灭机制属于形成化合物所引起的静态猝灭,它们的结合常数约为2×104,结合位点数约为0.87～1.00.     

Synthesis and Characterization of Chloralose-Derived Thiosemicarbazones and Semicarbazones and Investigation of Their Antimicrobial Properties

Thiosemicarbazones(7–10)/semicarbazones(11–14) were synthesized in good yields via the condensation of α-gluco-, β-gluco-, galacto-, manno- chloralose derived 1,4-furanodialdoses (1-4) with thiosemicarbazide(5)/semicarbazide(6). The structures of all products were characterized by FTIR, NMR spectroscopic methods and elemental analysis. The compounds have been found to display moderate antimicrobial activity against Gram-positive, Gram-negative bacteria and antifungal activity against a Candida albicans. MIC values of the compounds range from 260 to 1510 μg/mL.     

Synthesis and Antimicrobial Activity of Novel Thiazole Substituted Pyrazole Derivatives

A series of new 1‐[4‐(2,3,4‐substituted‐phenyl) thiazol‐2‐yl]‐3‐(2,3,4‐substituted‐phenyl)‐1H‐pyrazole‐4‐carbaldehyde ( 4a , 4b , 4c , 4d , 4e , 4f , 4g , 4h , 4i , 4j , 4k , 4l , 4m ), 4‐[4‐(4‐substituted‐phenyl) thiazol‐2‐yl]‐3‐(4‐substituted‐phenyl)‐1‐phenyl‐1H‐pyrazole ( 7a , 7b , 7c , 7d , 7e , 7f , 7g , 7h , 7i ), 4‐[4‐(4‐substituted phenyl)thiazol‐2‐yl]‐1‐phenyl‐1H‐pyrazol‐3‐amine ( 10a , 10b , 10c , 10d , 10e , 10f , 10g ) have been synthesized by using Vilsmeier Haack formylation and Hantzsch reaction in high yield. All the synthesized compounds were tested qualitative (Zone of inhibition) and quantitative antimicrobial activities (MIC). Most of the synthesized compounds showed potent antimicrobial activity against gram positive and gram negative bacteria as well as fungi species.     

Evaluation of Candidatus Liberibacter Asiaticus Efflux Pump Inhibition by Antimicrobial Peptides

Citrus greening, also known as Huanglongbing (HLB), is caused by the unculturable bacterium Candidatus Liberibacter spp. (e.g., CLas), and has caused a devastating decline in citrus production in many areas of the world. As of yet, there are no definitive treatments for controlling the disease. Antimicrobial peptides (AMPs) that have the potential to block secretion-dependent effector proteins at the outer-membrane domains were screened in silico. Predictions of drug-receptor interactions were built using multiple in silico techniques, including molecular docking analysis, molecular dynamics, molecular mechanics generalized Born surface area analysis, and principal component analysis. The efflux pump TolC of the Type 1 secretion system interacted with natural bacteriocin plantaricin JLA-9, blocking the β barrel. The trajectory-based principal component analysis revealed the possible binding mechanism of the peptides. Furthermore, in vitro assays using two closely related culturable surrogates of CLas (Liberibacter crescens and Rhizobium spp.) showed that Plantaricin JLA-9 and two other screened AMPs inhibited bacterial growth and caused mortality. The findings contribute to designing effective therapies to manage plant diseases associated with Candidatus Liberibacter spp.