多氯联苯鸡胚肝细胞生物活性非单调剂量-响应关系的QSARs研究

毒理学研究发现，环境内分泌干扰物（EDCs）在低于无可见效应浓度（NOAEL）时可诱发更强的生物学效应，导致剂量效应曲线背离了经典毒理学理论而呈现U型或倒U型．在此种情况下，毒理研究中普遍采用的半数效应质量，浓度等活性指标不再唯一，给定量结构活性相关（QSARs）方法的应用造成困难．多氯联苯（PCBs）作为典型环境内分泌干扰物，在诱导鸡胚肝细胞EROD酶活性中呈现特殊非单调剂量一响应关系，在高低剂量范围内毒理机制存在差异，因此如何应用QSARs方法研究不同剂量段的毒性效应是本文主要解决的问题．为探索其可能的生化机制，本文利用Chemoffice软件内置的AM1半经验量子化学方法对多氯联苯化合物进行能量优化，建立结构描述符库；并在DELL Precision370工作站上，采用SYBYL 7．0（Tripos，Inc．Co）中的Flexx模块分别对39种PCBs和芳烃受体相似蛋白FixL进行分子对接，成功模拟不同结构类型PCBs的结合模式并获得PCBs和芳烃受体相互作用结合能．基于多元线性回归分析分别建立了高低剂量下PCBs对鸡胚肝细胞EROD活性影响的QSAR模型，在此基础上推测低剂量下11种PCBs主要通过芳烃受体介导发挥其对鸡胚肝细胞细胞色素P4501A正常生理功能的干扰效应，而高剂量下PCBs对鸡胚肝细胞产生急性毒性．究其可能的原因是处于低剂量的PCBs与特定受体结合作用起到主导地位；随剂量增加，细胞内的反馈调节作用使得EROD趋势减缓；而在剂量升高到一定程度，表现出一定反应性急性毒性机制，从而对鸡胚肝细胞的结构与功能产生损伤．