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1.
大量研究表明磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)与多种恶性肿瘤及免疫疾病的发生、发展密切相关,因此成为一个备受关注的药物靶点.伊德利塞(Idelalisib),PI3Kδ抑制剂,是首个被FDA批准上市的PI3K抑制剂,以此开启了PI3 Kδ选择性抑制剂开发的热潮,但是严重的毒副作用阻碍了该类化合物的使用.随后,度维利塞(Duvelisib,IPI-145)于2018年被批准上市,度维利塞是PI3 Kδ/γ选择性抑制剂,然而目前关于度维利塞的选择性PI3K抑制分子机制报道较少,且目前尚无度维利塞/PI3K复合物晶体结构报道.因此本文采用整合的计算机模拟策略来揭示度维利塞的选择性抑制机制:通过分子对接获得度维利塞与PI3K各亚型的合理结合构象;分子动力学模拟结合自由能计算揭示选择性产生的关键位点及热点氨基酸.目前,因与其他亚型之间高度的同源性与结构保守性,使得PI3 Kδ选择性抑制剂开发受到极大挑战,本文以上市药物度维利塞为研究主体,有望为新型PI3 Kδ选择性抑制剂的开发及合理药物设计提供一定的指导意义. 相似文献
2.
配体的结合与解离过程在蛋白质实现其生物学功能方面非常关键,因此对这些高度动态过程的研究变得非常重要. 尽管已有实验方法可以确定蛋白质-配体复合物的三维结构,但一般仅可获得静态图片. 随着计算机算力的快速提高以及算法的优化,分子动力学模拟在探索配体的结合与解离过程方面具有诸多优势. 然而,当系统变得足够大时,分子动力学模拟的时间和空间尺度成为了巨大的挑战. 本工作提出了一种研究配体-蛋白质结合与解离的增强采样工具,它基于配体和蛋白质之间形成的接触数来引导迭代多组独立分子动力学模拟. 在腺苷酸激酶的模拟结果中,观测到配体的结合和解离过程,而使用传统分子动力学模拟在同一时间尺度下则无法实现这一过程. 相似文献
3.
目的探讨氯化锂对人肝癌细胞BEL-7402增殖、周期的影响及其作用机制。方法应用MTT法及DNAPREP细胞周期法检测BEL-7402经氯化锂作用后的增殖及周期改变情况,Westernblot检测糖原合成激酶-3(GSK-3)、失活pGSK-3及其下游分子CyclinDl的表达情况。结果氯化锂可显著抑制BEL-7402的增殖,并呈时间、剂量依赖性(P〈005);氯化锂可使BEL-7402的G0/G1期比例明显降低、GJM期比例显著升高(P〈0.05);氯化锂作用后GSK-3、失活pGSK-3及CyclinDl蛋白的表达水平均明显升高(P〈0.05)。结论氯化锂可抑制肝癌细胞增殖,其机制可能是通过抑制GSK一3活性并上调CyclinDl表达使肝癌细胞阻滞于G2/M期。 相似文献
4.
观察糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)在牛磺酸(Tau)抑制结直肠癌(CRC)侵袭转移中的作用,探讨Tau抑制结直肠癌侵袭转移分子机制。选用人结直肠癌SW480和HT29细胞为研究对象,用浓度为40~200 mmoL Tau处理细胞;Transwell小室和细胞划痕愈合实验检测细胞侵袭、迁移能力,Western blot检测细胞EMT标志性蛋白(E-cadherin, N-cadherin, Vimentin),基质金属蛋白酶2/7(MMP2/7)和AKT/GSK-3β通路相关蛋白水平。与正常对照组比较,Tau可浓度依赖性抑制CRC细胞侵袭和迁移,上调CRC上皮标志物E-cadherin表达,下调EMT间质标志物N-cadherin, Vimentin和MMPs表达;降低AKT和p-AKT水平,提高PTEN,GSK-3β及p-GSK-3β表达水平(P<0.05)。与p-EGFP-GSK-3β或Tau组比较,p-EGFP-GSK-3β+Tau组细胞迁移和侵袭数量有显著性降低(P<0.01);与Tau组或p-EGFP-GSK-3β组比较,p-EGFP-GSK-3β+Tau组E-Cadherin、GSK-3β蛋白表达有显著升高(P<0.01),而N-Cadherin, Vimentin,β-Catenin, MMP2/7和AKT蛋白表达均有显著降低(P<0.01)。牛磺酸可通过调控AKT/GSK-3β通路抑制结直肠癌细胞侵袭转移。 相似文献
5.
Adenylate kinase is a kind of important enzymes which can catalyze the reversible reaction Mg2+ + ATP + AMP ⇌ 2ADP + Mg2+where the Mg2+ coordination around the active site plays a crucial role. It was shown experimentally that one Mg2+ ion can coordinate to both ADP molecules right after the chemical step of the catalytic reaction. During the substrate releasing and separation, the Mg2+ may transfer to one of the ADP molecules. However, it is unclear which ADP molecule binds with the Mg2+ during the substrate releasing. In this work, by using metadynamics method, we conducted molecular simulations on the adenylate kinase complexed with two ADP molecules and one Mg2+, which corresponds to the postcatalysis enzyme-substrate complex. We constructed the free energy landscapes characterizing the Mg2+ transfer to the individual ADP molecules. Our results show that the Mg2+ has preference to attach with the ADP molecule of the LID domain. We found that only when the LID domain ADP is protonated, and simultaneously the NMP domain ADP is deprotonated, the Mg2+ tends to attach with the NMP domain ADP. We also characterized the ligand exchange and dehydration processes during the Mg2+ transfer. Our results provide insights into the molecular process during the late state of the adenylate kinase catalytic cycle. 相似文献
6.
7.
采用分子动力学方法研究激酶ABL 与ATP 位点小分子imatinib、P16 及变构位点小分子STJ、MS7、MS9、3YY、MYR等的结合, 并用GBSA (generalized Born surface area)方法将结合自由能分解到各残基. 自由能计算结果表明, 小分子STJ、MS7、MS9 有利于imatinib 与ABL 结合; 小分子STJ、MS7、MS9 与激酶ABL的结合自由能接近, 绝对值均大于ABL 与3YY、MYR 的结合自由能. 能量分解表明, ABL 残基ILE502、VAL506、LEU510与STJ和MYR的相互作用是αI 螺旋处于弯曲状态的重要原因. 模拟过程中ABL肉豆蔻酰口袋残基均方根偏差(RMSD)变化值表明, STJ等小分子抑制剂与ABL结合后降低了肉豆蔻酰口袋残基的柔性. 相似文献
8.
BOWLER Matthew W. CLIFF Matthew J. WALTHO Jonathan P. BLACKBURN G. Michael 《中国科学:化学》2010,(7):927-939
磷酸单酯和双酯被漫长的进化过程选择为生命体的核心.磷酸酯功能的多样性需要磷酰基转移酶不断地进化来实现.现今磷酰基转移酶的催化机制已经得到了广泛研究.通过高分辨X射线晶体衍射技术(X-ray)与19FNMR的联用,来研究磷酰基转移酶的金属氟化物过渡态类似物,可以从原子层面上阐述磷酰基转移的机理.该催化机理充分地解释了磷酸酯的一对相互"矛盾"的性质,即磷酸酯结构的极其稳定性与磷酰基在信号传导过程中的灵活可调性.通过对元素周期表中其他元素的含氧酸根及其酯的性质的研究,目前还无法找出一个更加合适的元素来替代磷的这些重要功能,因而这些证据都支持了Todd的说法:"哪里有生命,哪里就一定有磷". 相似文献
9.
10.